Formula, struktura, lastnosti in uporaba alendronske kisline



The alendronska kislina je organska spojina, ki spada v razvrstitev bisfosfonatov, zlasti tistih druge generacije; To so tisti, ki vsebujejo dušikove atome. Ta spojina, kot tudi preostali bisfosfonati, ima visoko strukturno analogijo z anorganskim pirofosfatom (PPi).

Anorganski pirofosfat je produkt mnogih sintetičnih reakcij v telesu. Shranjuje se v številnih telesnih tkivih in ugotovljeno je bilo, da njegova vključitev v kosti uravnava njeno kalcifikacijo in mineralizacijo. Alendronska kislina, kot so PPi in bisfosfonati, kaže visoko afiniteto za kristale hidroksiapatita v kosteh. 

Iz tega razloga je namenjen kot zdravilo za zdravljenje teh bolezni, med njimi tudi osteoporoze. Na farmacevtskem trgu se doseže s trgovskim imenom Fosamax v svoji ionski obliki (natrijev alendronat trihidrat), sam ali v kombinaciji z vitaminom D.

Prevladujoče farmacevtske oblike so tablete in obložene tablete. Sintetizira se s segrevanjem GABA (4-amino butirne kisline) z ortofosforno kislino (H3PO3) v atmosferi inertnega dušika. Nato dodamo fosforjev triklorid (PCl)3).

Po stopnjah agregacije vode, razbarvanja raztopine z ogljem in razredčenjem v metanolu dobimo trdno alendronsko kislino. Končno, kislino nevtraliziramo z NaOH, da dobimo natrijev alendronat.

Indeks

  • 1 Formula
  • 2 Struktura
    • 2.1 Molekularna dinamika
  • 3 Lastnosti
  • 4 Uporabe
  • 5 Mehanizem delovanja
  • 6 Derivati ​​alendronske kisline
  • 7 Reference

Formula

Kondenzirana molekulska formula alendronske kisline je C4H13Št7P2. Vendar je edina informacija, ki jo je mogoče izvleči iz tega, molekulska masa spojine in število nenasičenosti.

Obvezna molekularna struktura je potrebna za razpoznavanje njenih fizikalnih in kemijskih lastnosti.

Struktura

Molekularna struktura alendronata je predstavljena v zgornji sliki. Rdeče sfere ustrezajo kisikovim atomom, gorčicam do fosforjevih atomov, sivim kroglicam do atomov ogljika, belim kroglicam do vodikovih atomov in modri krogi do dušika..

Strukturo lahko asimiliramo z zigzagged črko T, njena streha pa je ključna za razlago spojine kot bisfosfonata. PPI (O3P─O─PO3) je analogna molekulski zgornji meji T (O3P─C (OH)─PO3z edino razliko, da je osrednji atom, ki združuje fosfatne skupine za bisfosfonate, bisfosfonski ogljik.

Ta ogljik je nato vezan na hidroksilno skupino (-OH). Iz tega ogljika nastane alkilna veriga treh metilenskih enot (-CH2─), ki se konča z amino skupino (─NH2).

Amino skupina ali kateri koli substituent, ki ima atom dušika, je odgovoren za ta bisfosfonat, ki pripada drugi generaciji ali tretji generaciji..

V alendronatu so vsi kisli vodiki (H+) so bile dodeljene okolju. Vsaka fosfatna skupina sprosti dva H+, in ker sta dve skupini, sta skupaj štiri H+ tiste, ki lahko sproščajo kislino; zato ima štiri kislinske konstante (pka1, pka2, pka3 in pka4).

Molekularna dinamika

Alkilna veriga je sposobna vrteti svoje preproste vezi, daje molekuli fleksibilnost in dinamičnost. Amino skupina lahko to stori v manjši meri. Vendar lahko fosfatne skupine zavrtijo samo P vez─C (kot dve vrteči se piramidi).

Po drugi strani pa so ti "rotirajoči piramidi" akceptorji vodikovih mostov in, ko sodelujejo z drugo vrsto ali molekulsko površino, ki zagotavlja te vodike, upočasnijo in povzročijo trdno sidranje alendronske kisline. Elektrostatične interakcije (ki izvirajo npr. Iz Ca ionov2+) imajo tudi ta učinek.

Medtem se preostali del T še vedno premika. Amino skupina, še vedno prosta, sodeluje z okoljem, ki jo obdaja.

Lastnosti

Alendronska kislina je bela trdna snov, ki se tali pri 234 ° C in se nato razgradi pri 235 ° C.

Je zelo slabo topen v vodi (1 mg / L) in ima molekulsko maso približno 149 g / mol. Ta topnost se poveča, če je v svoji ionski obliki, alendronat.

Je spojina z visokim hidrofilnim značajem, zato je netopna v organskih topilih.

Uporabe

Ima aplikacije v farmacevtski industriji. Na trgu je pridobljen z imeni Binosto (70 mg, šumeče tablete) in Fosamax (10 mg tablete in 70 mg tablete, ki se dajejo enkrat na teden)..

Kot nehormonsko zdravilo pomaga preprečevati osteoporozo pri ženskah v menopavzi. Pri moških deluje na Pagetovo bolezen, hipokalcemijo, rak dojke, rak prostate in druge bolezni, povezane s kostmi. S tem se zmanjša tveganje za morebitne zlome, zlasti bokov, zapestij in hrbtenice.

Visoka selektivnost do kosti omogoča zmanjšanje porabe njegovih odmerkov. Zaradi tega pacienti ne potrebujejo nobene tablete vsak teden.

Mehanizem delovanja

Alendronska kislina je zasidrana na površino kristalov hidroksiapatita, ki tvorijo kosti. Skupina ─OH bifosfonskega ogljika daje prednost interakcijam med kislino in kalcijem. To se pojavi prednostno v pogojih preoblikovanja kosti.

Ker kosti niso inertne in statične strukture, temveč dinamične, to sidranje vpliva na celice osteoklastov. Te celice opravijo resorpcijo kosti, medtem ko so osteoblasti odgovorne za njegovo izgradnjo.

Ko je kislina zasidrana na hidroksiapatit, je zgornji del njene strukture - specifično skupina -NH2- zavira aktivnost encima farnezil pirofosfat sintetaze.

Ta encim uravnava sintetično pot mevalonske kisline in posledično neposredno vpliva na biosintezo holesterola, drugih sterolov in izoprenoidnih lipidov..

Ko se spremeni lipidna biosinteza, se prepreči tudi prenilacija proteinov, tako da brez proizvodnje lipidnih beljakovin, ki so bistvene za obnovo funkcij osteoklastov, na koncu umirajo (osteoklastna apoptoza)..

Kot posledica zgoraj navedenega se osteoklastna aktivnost zmanjša in osteoblasti lahko delajo pri konstrukciji kosti, jo okrepijo in povečajo njegovo gostoto..

Derivati ​​alendronske kisline

Za pridobitev derivata je bistveno spremeniti molekularno strukturo spojine s serijo kemijskih reakcij. V primeru alendronske kisline so edine možne spremembe tiste skupine -NH2 in -OH (bifosfonskega ogljika).

Kakšne spremembe? Vse je odvisno od pogojev sinteze, razpoložljivosti reagentov, skaliranja, donosov in mnogih drugih spremenljivk.

Na primer, enega od vodikov lahko nadomesti skupina R─C = O, ustvarjanje novih strukturnih, kemijskih in fizikalnih lastnosti v derivatih.

Vendar pa je cilj takih derivatov, da dobimo spojino z boljšo farmacevtsko aktivnostjo in da poleg tega pokaže manjše posledice ali neželene stranske učinke za tiste, ki uživajo zdravilo.

Reference

  1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Bifosfonati: mehanizem delovanja in vloga v klinični praksi. Zbornik klinike Mayo. Klinika Mayo, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P.A., & Vepsäläinen, J.J. (2006). Sinteza novih derivatov (1-alkanoiloksi-4-alkanoilaminobutiliden) -1,1-bisfosfonske kisline. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13. junij 2005). DrugBank. Vzpostavljeno 31. marca 2018, iz: drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (31. maj 2017). Alendronska kislina. Pridobljeno 31. marca 2018 od: netdoctor.com
  5. PubChem. (2018). Alendronska kislina. Pridobljeno 31. marca 2018, iz: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedija. (28. marec 2018). Alendronska kislina. Pridobljeno 31. marca 2018 od: en.wikipedia.org.