Mitohondrijske bolezni Simptomi, vzroki, zdravljenje



The mitohondrijske bolezni so zelo heterogena skupina motenj, ki nastanejo zaradi disfunkcije mitohondrijske dihalne verige (Chinnery, 2014).

So posledica spontanih ali podedovanih mutacij, bodisi v mitohondrijski DNA (mtDNA) ali v jedrni DNA (nDNA), ki vodijo do spremenjenih funkcij proteinov ali molekul RNA (ribonukleinske kisline), ki običajno prebivajo v mitohondrijih ( Uited mitohondrijska bolezen \ t.

Mitohondrijska dihalna veriga (CRM) je sestavljena iz petih kompleksov (I, II, III, IV in V) in dveh molekul, ki delujeta kot vez, koencim Q in citokrom c. Širok spekter sprememb v mitohondrijski oksidativni presnovi, pogojih heterogenih okvirjev, zajetih pod imenom mitohondrijske bolezni (Eirís, 2008).

Ampak, da bi bolje razumeli, od česa so te motnje, moramo vedeti, kaj so mitohondriji.

Kaj so mitohondriji?

Mitohondriji so citoplazmatske organele, ki sodelujejo pri oksidativni fosforilaciji. Odgovorni so za ustvarjanje več kot 90% energije, ki jo telo potrebuje za vzdrževanje življenja in podporo rasti.

Ko mitohondriji ne uspejo, se vsakokrat v celici proizvaja manj in manj energije, kar povzroča poškodbe celic in celo celično smrt.

Če se ta proces ponovi v celotnem telesu, začnejo celotni sistemi propadati, življenje osebe, ki trpi, pa je lahko resno ogroženo..

Bolezen večinoma prizadene otroke, vendar je začetek bolezni pri odraslih vse pogostejši (Združena fundacija za mitohondrijske bolezni)..

Ko so mitohondrije jasne, je znano, da vsaka človeška celica vsebuje na tisoče kopij mitohondrijske DNA (mtDNA). Ob rojstvu so običajno vsi enaki, kar se imenuje homoplazma. V nasprotju s tem lahko posamezniki z mitohondrijskimi motnjami, ki so posledica mutacije mtDNA, vsebujejo mešanico mutirane in divje vrste mtDNA znotraj vsake celice, ki jo imenujemo heteroplazma. (Chinnery, 2014).

Medtem ko nekatere mitohondrijske motnje prizadenejo samo en organ, na primer oko v Leberjevi dedni optični nevropatiji, številne druge mitohondrijske motnje vključujejo več organov in pogosto kažejo nevrološke in miopatne značilnosti. Mitohondrijske motnje se lahko pojavijo v vsaki starosti (Chinnery, 2014).

Razširjenost mitohondrijskih bolezni

Kot za razširjenosti, Mitohondrijske motnje so pogostejše kot se je prej mislilo, da so ena od najpogostejših dednih presnovnih motenj..

Na podlagi razpoložljivih podatkov je konzervativna ocena razširjenosti mitohondrijskih bolezni 11,5 na 100 000 prebivalcev (Chinnery, 2014)..

Arpa in sodelavci (2003) ocenjujejo, da je prevalenca, izračunana v Španiji, 5,7: 100 000 za osebe, starejše od 14 let.

Seznam najpogostejših mitohondrijskih bolezni

Ker mitohondrije opravljajo toliko različnih funkcij v različnih tkivih, so dobesedno na stotine mitohondrijskih bolezni.

Vsaka motnja povzroča širok spekter simptomov in znakov, ki lahko zmedejo bolnike in zdravnike v zgodnjih fazah diagnoze.

Zaradi zapletenega medsebojnega delovanja med stotinami genov in celic, ki morajo sodelovati, da bi naš metabolni stroj tekel gladko, je značilnost mitohondrijskih bolezni, da lahko enake mutacije mtDNA povzročijo neznane bolezni (Združena fundacija za mitohondrijske bolezni)..

Tako so nekateri najpogostejši sindromi in znaki mitohondrijske patologije naslednji (Chinnery, 2014; Združenje bolnikov z mitohondrijsko patologijo):

  • Alpers-Huttenlocherjev sindrom: Zanj je značilna hipotonija, epileptični napadi in odpoved jeter.
  • Sindrom ataksične nevropatije: Značilna epilepsija, dizartrija in / ali miopatija.
  • Kronična progresivna zunanja oftalmoplegija (CPEO): Tečaj z zunanjo oftalmoplegijo, bilateralno ptozo in blago proksimalno miopatijo.
  • Kearns-Sayrejev sindrom (KSS): Progresivna zunanja oftalmoplegija, ki se začne pred 20-im letom, pigmentna retinopatija, ataksija, miopatija, disfagija, diabetes mellitus, hipoparatiroidizem, demenca.
  • Pearsonov sindrom: Sideroblastična anemija v otroštvu, pancitopenija, eksokrina insuficienca trebušne slinavke, okvare ledvičnih tubul.
  • Miopatija in infantilna laktacidoza: Hipotonija v prvem letu življenja, težave s hranjenjem in dihanjem. Smrtna oblika bi lahko bila povezana s kardiomiopatijo in / ali sindromom Toni-Fanconi-Debre.
  • Leighov sindrom: Znaki encefalopatije malih možganov in možganskega debla začetka dojenčka, zgodovina nevrološke bolezni pri materi ali Leighov sindrom.
  • Sindrom pomanjkanja mitohondrijske DNA (MDS): \ t Začnite v otroštvu in označeni z mišično šibkostjo in / ali odpovedjo jeter.
  • Nevrogena šibkost z ataksijo in pigmentom rinitisa (NARP): Periferna nevropatija pri odraslem ali poznem otroštvu, ataksija, pigmentna retinopatija.
  • Mitohondrijska encefalomiopatija z laktacidozo in epizodami kapi (sindrom MELAS): Epizode, ki simulirajo možgansko kap pred 40. letom starosti, epileptične napade in / ali demenco in laktacidozo.
  • Mioklonična mioklonična epilepsija s senzorično ataksijo (MEMSA): Značilna miopatija, napadi in cerebelarna ataksija.
  • Mioklonična epilepsija z raztrganimi rdečimi vlakni (Merrf): Mioklonije, napadi, cerebelarna ataksija, miopatija, demenca, optična atrofija in spastičnost.
  • Mitrohondrijska nevrogastrointestinalna encefalopatija (MNGIE): Začnite pred 20. letom, progresivna zunanja oftalmoplegija, ptoza, šibkost okončin in prebavne težave, med drugim.
  • Dedna Leber (Lhon) optične nevropatije: Bledo dvostranska subakutna vidna pomanjkljivost. Povprečna starost začetka starosti 24 let. Večja razširjenost pri ženskah kot pri moških v razmerju 4: 1. Značilen je sindrom distonije in srčne preeksitacije.

Simptomi

Simptomi mitohondrijskih bolezni so med drugim zelo različni in odvisni od tega, kje je poškodba.

Nekatere mitohondrijske motnje prizadenejo samo en organ, večina pa vključuje več sistemov.

Zato najpogostejši splošni simptomi mitohondrijske bolezni vključujejo: \ t

  • Pomanjkanje rasti
  • Psihomotorična retardacija
  • Parusna ptoza
  • Zunanja oftalmoplegija
  • Očesne bolezni
  • Proksimalna miopatija
  • Nestrpnost do vadbe
  • Centralna ali periferna hipotonija
  • Kardiomiopatija
  • Senzorinuralna gluhost,
  • Optična atrofija
  • Pigmentarna retinopatija
  • Diabetes mellitus
  • Bolezni prebavil
  • Sindrom malabsorpcije
  • Endokrine motnje
  • Hematološke motnje

The simptomi, povezani z osrednjim živčnim sistemom Pogosto nihajo in med njimi so:

  • Encefalopatija
  • Zasegi
  • Demenca
  • Migrena
  • Epizode, podobne kapi
  • Ataksija
  • Spastičnost

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Vzroki

Mitohondrijske motnje lahko povzročijo okvare jedrne DNA (nDNA) ali mitohondrijske DNA (mtDNA)..

Jedrske genetske okvare lahko podedujemo avtosomno dominantno ali avtosomno recesivno. Motnje mitohondrijske DNA se prenašajo preko materinskega dedovanja.

Izbris mitohondrijske DNA se na splošno pojavi de novo in zato povzroča bolezen pri enem samem družinskem članu.

Oče prizadete osebe ni v nevarnosti, da bi imel patogeno varianto mtDNA, vendar ima mama prizadetega posameznika običajno patogeno mitohondrijsko varianto in lahko ima ali pa tudi nima simptomov (Chinnery, 2014)..

 Diagnoza mitohondrijskih bolezni

Z več kot 1000 jedrnimi geni, ki kodirajo mitohondrijske proteine, je lahko molekularna diagnoza izziv. (Chinnery, 2014).

Zato diagnoza mitohondrijskih bolezni temelji na kliničnem sumu anamneze, fizičnem pregledu in rezultatih splošnih dopolnilnih raziskav. Kasneje se izvajajo specifični testi mitohondrijske disfunkcije.

The običajno potrebna v procesu proučevanja bolezni vključujejo:

  • Pregled fundusa, ki omogoča opazovanje notranjosti zrkla za diagnosticiranje bolezni.
  • Elektroencefalografija (EEG).
  • Avditorni evocirani potenciali, somatosenzorični potenciali in vizualni evocirani potenciali.
  • Elektromiogram (EMG).
  • Elektro-neurografska študija kot tudi testi za slikanje nevroloških slik, kot so CT možganov in še posebej cerebralna magnetna resonanca (MR), ki so lahko zelo koristni spektroskopski MR.

Na primer, opazili smo, da so dvostranski hiperintenzivni signali v jedrih baze značilni za Leighov sindrom.

Infarktom podobne lezije v zadnji možganski hemisferi so prisotne v sindromu MELAS, medtem ko so difuzno nenormalni signali cerebralne bele snovi prikazani v Kearn-Sayrejevem sindromu..

Kalcifikacije ganglij baze so pogoste pri MELAS in Kearn-Sayrejevem sindromu (Eirís, 2008).

Običajno se opravi tudi a začetna študija presnove nato opraviti diagnostične potrditvene teste, kot so morfološke in histoenzimske študije, elektronska mikroskopija, biokemijska študija in genetska študija, katere namen je dokazati spremembe v mtDNA in v prihodnosti tudi DNK.

Kot za genetsko študijo, ugotovljeno je, da je pri nekaterih posameznikih klinična slika značilna za specifično mitohondrijsko motnjo, diagnozo pa lahko potrdimo z identifikacijo patogene variantne mtDNA..

V nasprotju s tem pa pri večini posameznikov to ni tako in potreben je bolj strukturiran pristop, ki proučuje iz družinske anamneze, analize krvi in ​​/ ali koncentracije laktata v cerebrospinalni tekočini na študije nevroizvodnih slik, oceno srca, in molekularno genetske teste.

Nazadnje, pri mnogih posameznikih, pri katerih molekularno genetski test ne zagotavlja veliko informacij ali ne more potrditi diagnoze, se lahko izvedejo različne klinične študije, kot je npr. mišična biopsija za funkcijo dihalne verige (Chinnery, 2014).

Zdravljenje

Specifičnega kurativnega zdravljenja mitohondrijskih bolezni ni. Zdravljenje mitohondrijske bolezni je v veliki meri podporno, paliativno in lahko vključuje zgodnjo diagnozo in zdravljenje sladkorne bolezni, srčni ritem, korekcijo ptoze, zamenjavo intraokularnih leč za sive mrene in kohlearno implantacijo. senzorinuralna izguba sluha (Chinney, 2014).

Med splošne ukrepe izpolnjujejo (Eirís, 2008):

  • Izogibanje toplotnemu stresu (vročina ali nizke temperature)
  • Izogibajte se intenzivnemu telesnemu gibanju. Aerobna vadba pa lahko izboljša zmogljivost mišične energije.
  • Izogibanje depresivnim zdravilom mitohondrijskih dihalnih verig (fenitoin, barbiturati) ter zaviralci sinteze mitohondrijskih proteinov (kloramfenikol, tetraciklini) ali presnove karnitina (valprojske kisline) (Eirís, 2008).

Med farmakoloških ukrepov izpolnjujejo (Eirís, 2008):

  • Koencim Q10 (ubikinon): močan antioksidant, ki prenaša elektrone iz kompleksov I in II v citokrom C.
  • Idebenon: Podobno kot pri CoQ10. Prečka krvno-možgansko pregrado in ima antioksidativno moč.
  • Vitamini: kot riboflavin in natrijev sukcinat. Zdravljenje z vitaminom K in C izboljša oksidativno fosforilacijo. Pri nekaterih spremembah mitohondrijske dihalne verige so poročali o izoliranih opazovanjih kliničnega izboljšanja z dajanjem tiamina, niacinamida in riboflavina, saj delujejo kot kofaktorji v verigi transporta mitohondrijskih elektronov. Lipoična kislina je lahko učinkovita tudi pri povečanju celične ATP sinteze in olajšanju uporabe in oksidacije glukoze.
  • Kortikosteroidi in zaviralci monoaminooksidaze: lahko so učinkoviti, ker zavirajo peroksidacijo in zaščitijo membrane..
  • L-karnitin: izboljša mišično oslabelost, kardiomiopatijo in občasno encefalopatijo.
  • L-triptofan: pri nekaterih bolnikih z MERRF lahko občasno uvede izboljšanje mioklonusa in prezračevanje.
  • Natrijev dikloroacetat: zavira sintezo glukoze v jetrih in spodbuja njeno uporabo s perifernimi tkivi, kar izboljšuje cerebralno oksidativno presnovo. Uporabljati ga je treba skupaj s tiaminom.

Napoved

Mitohondrijske bolezni so ponavadi degenerativni procesi, čeprav imajo lahko v nekaterih primerih kronični stacionarni potek, v obliki ponavljajočih se nevroloških manifestacij in celo kažejo spontano izboljšanje do okrevanja, kar se zgodi pri benignem pomanjkanju COX..

Običajno je prognoza boljša pri čistih miopatskih oblikah kot pri encefalopatskih. Bolezen pri otrocih je bolj agresivna kot pri ljudeh, pri katerih se že kaže kot odrasli.

Zdravljenje na splošno dosega le upočasnitev naravnega procesa, z nekaterimi izjemami, med katerimi so primarni procesi pomanjkanja v CoQ10 ali karnitinu (Eirís, 2008)..

Če želite več informacij z vidika prizadete osebe, se lahko obrnete na ta video z razlago.

Reference

  1. Chinnery, P. F. (2014). Pregled mitohondrijskih motenj. Gene Reviews,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Razširjenost in napredovanje mitohondrijskih bolezni: študija 50 bolnikov. Mišični živci, 28. \ t, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. in Castro, M. (2008). Mitohondrijske bolezni. Terapevtski diagnostični protokoli AEP: pediatrična nevrologija, 15, 105-112.