Simptomi, vzroki, zdravljenje Canavanove bolezni



The Canavanova bolezen gre za redko genetsko bolezen, ki se pojavi, ker so živčne celice v možganih poškodovane in ne morejo med seboj komunicirati.

Ta bolezen je prisotna v vsaki družbi in etnični skupini, čeprav je veliko pogostejša v judovski populaciji Aškenazi (naseljena na vzhodu srednje Evrope) in njihovi potomci, kjer je prizadeta ena oseba na 6.400-13.00 ljudi. Globalna razširjenost ni znana.

Značilnosti Canavanove bolezni

Ta bolezen je v skupini levkodistrofije. Ta kategorija zajema vse genetske motnje, pri katerih je poškodovana mielinska ovojnica, ki obdaja aksone nevronov, zato ni dobre komunikacije med nevroni..

Najpogostejša in hkrati najresnejša oblika te bolezni je neonatalna ali infantilna. Ta oblika Canavanove bolezni prizadene novorojenčke ali v prvih letih življenja.

Otroci, ki trpijo za to boleznijo, v prvih mesecih življenja nimajo težav, vendar začnejo cveteti med 3 in 5 meseci.

Glavni simptomi so posledica pomanjkanja v razvoju, kjer imajo otroci motorične težave, ki jim preprečujejo, da bi se obrnile, obračale glave ali sedele brez kakršne koli podpore..

Drugi pogosti simptomi so mišična oslabelost (hipotonija), nenormalen razvoj glave (makrocefalija) in razdražljivost. V manjši meri imajo lahko tudi težave s prehranjevanjem, epileptičnimi napadi in težavami s spanjem.

Druga manj pogosta oblika je Canavnova bolezen začetka v srednjem otroštvu ali adolescenci. Otroci in mladostniki s to boleznijo imajo težave z jezikovnim razvojem in motoričnimi veščinami, vendar so te težave pogosto tako blage, da niso prepoznane kot simptomi bolezni Canavan..

Pričakovana življenjska doba pri ljudeh, ki imajo bolezen Canavan, je zelo heterogena in se močno razlikuje glede na čas nastopa bolezni..

Otroci, ki trpijo za novorojenčkom ali dojenčkom, običajno živijo le nekaj let, čeprav nekateri dosežejo adolescenco in zelo malo do odraslosti. Medtem ko imajo tisti, ki trpijo zaradi mladoletne oblike, normalno pričakovano življenjsko dobo.

Simptomi

Kot smo že omenili, obstajata dve dobro diferencirani obliki Canavanove bolezni: neonatalno ali otrokovo nastopanje in pojav v srednjem otroštvu ali adolescenci..

Začetek novorojenčka ali dojenčka

Simptomi Canavanove bolezni novorojenčka ali dojenčka so zelo resni, običajno niso opazni do 3-50 mesecev in vključujejo makrocefalijo, izgubo motorične kontrole glave in primanjkljaj v razvoju. Ko se otrok razvija, postane razvojni primanjkljaj očitnejši.

Najresnejši simptomi so tisti, ki so povezani z motoričnimi težavami, saj otroci ne morejo sedeti ali vstati brez podpore, hoje ali pogovora. Ko postanejo starejši, lahko hipotonija povzroči spastičnost.

Tudi če imajo vse te motorične težave, se lahko naučijo družbeno interakcijo, nasmeh, poudarjanje predmetov ...

Nekateri otroci imajo tudi atrofijo vida, ki povzroča motnje vida, čeprav lahko še vedno vizualno prepoznajo predmete.

Ko simptomi rastejo, se poslabšajo zaradi težav s spanjem, napadi in težavami pri hranjenju. Otrok postane popolnoma odvisen in potrebuje pomoč, da opravi katero koli nalogo.

Pričakovana življenjska doba teh otrok je precej kratka, večina jih umre v nekaj letih, čeprav nekateri živijo do adolescence ali odrasle dobe.

Povprečno otroštvo ali mladost

Canavanova bolezen začetka v srednjem otroštvu ali mladosti je blažja od prejšnje. Simptomi vključujejo nekatere težave pri verbalnem in motoričnem razvoju.

Čeprav so ponavadi tako blagi, da niso prepoznani kot simptomi Canavanove bolezni, se ta bolezen ponavadi diagnosticira po opravljanju analize urina, saj je eden od markerjev visoka koncentracija N-acetil asparaginske kisline (NAA). , za akronim v angleščini) v urinu.

Vzroki

To bolezen povzroča mutacija v genu, imenovanem ASPA. Ta gen je nadzor encima aspartoacilaze, ki je odgovoren za razgradnjo molekul NAA.

Mutacija gena ASPA povzroči, da aspartoacilaza zmanjša njeno učinkovitost, tako da ne bo razgradila dovolj molekul NAA in da bo ta snov visoka koncentracija. Čim prej pride do mutacije, tem slabše učinke.

Čeprav delovanje NAA molekul ni dobro razumljeno, se zdi, da sodelujejo pri transportu vodnih molekul skozi nevrone, presežek te snovi pa preprečuje nastanek novega mielina in uničuje obstoječo. To povzroča, da povezave med nevroni ne delujejo pravilno in da se možgani ne morejo normalno razvijati.

Poleg tega se lahko ta bolezen podeduje avtosomno recesivno. Torej, če je vsak član para nosilec patogene različice gena ASPA in se odločijo, da bodo imeli otroka, bodo verjetno:

  • Otrok predstavlja bolezen v 25% primerov.
  • Otrok je nosilec v 50% primerov, vendar nima težav.
  • Sin ni niti prevoznik za 25%.

Zelo pomembno je, da imajo posamezniki, ki pripadajo ogroženi populaciji, v tem primeru potomci aškenaskih Judov, genetsko analizo, da preverijo, ali so nosilci gena ASPA, preden imajo otroka.

Zdravljenje

Zdravljenje je odvisno od oblike bolezni in simptomov, ki jih vsak posameznik predstavlja.

Zdravljenje neonatalne ali infantilne bolezni Canavan

Za Canavanovo bolezen trenutno ni zdravila, zato so na voljo terapije, ki se osredotočajo na izboljšanje kakovosti življenja bolnika z zagotavljanjem podpore, hranilne in vlažilne ter preprečevanje in zdravljenje okužb..

Priporočljivo je, da otroci dobijo fizioterapevtsko zdravljenje, da izboljšajo svojo držo in svoje motorične sposobnosti, da se izognejo in zdravijo kontrakture in težave z mišicami, kot so razjede dekubitusa. Sodelujejo lahko tudi v terapevtskih in izobraževalnih programih za izboljšanje komunikacijskih veščin.

Zdravljenje z zdravili vključuje antiepileptična zdravila (AED), če otrok trpi zaradi napadov, acetazolamid (trgovsko ime Diamox).®) za zmanjšanje intrakranialnega tlaka in injekcije botulinum toksina (Botox)®) za zdravljenje spastičnosti, če je prisotna.

Vsakih 6 mesecev je treba spremljati stanje otroka in njegov razvoj.

Zdravljenje Canavanove bolezni srednjega otroštva ali adolescence

Ljudje, ki trpijo zaradi te oblike bolezni, imajo precej blažje simptome, zato običajno potrebujejo le terapije za izboljšanje svojega jezika ali posebnih izobraževalnih programov. Ne potrebujejo nobenih zdravil.

Priporoča se letno spremljanje otrokovega stanja.

Nove terapije zdravljenja

Trenutno se preučuje učinkovitost drugih terapij pri ljudeh in živalskih modelih.

Študije z ljudmi

- Nevirusni vektor

Učinkovitost genetskega presadka se preiskuje v možganih otrok z boleznijo Canavan z uporabo nevirusnega vektorja..

Prvi rezultati kažejo, da otroci ta tip presadka dobro prenašajo in povzroča nekatere biokemične, radiološke in presnovne spremembe, vendar ni koristno ozdraviti bolezni, zato se testi še izvajajo (Leone et al. 2000, Janson et al. do 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) izvajajo študijo, v kateri se zdravi gen ASPA presadi na več mestih telesa otroka, pri čemer se AAV2 uporablja kot vektor. V enem od testov, v katerih je sodelovalo 10 prostovoljnih otrok. V treh od njih je transplantat delal in nevtraliziral njegova protitelesa, vendar se nobeden od otrok ni izboljšal.

- Litijev citrat

Litijev citrat lahko zmanjša koncentracijo NAA v možganih, zato Assadi et al. (2010) so se odločili, da bodo izvedli poskus, v katerem bodo litijev citrat dajali 6 osebam s Canavanovo boleznijo 60 dni.

Ugotovljeno je bilo, da so koncentracije NAA v bazalnih ganglijih in beli snovi v čelnem režnju, čeprav niso bile ugotovljene klinične izboljšave..

- Glicerol triacetat

Pomanjkanje encimov aspartoacilaze povzroča nizke ravni acetata v možganih, zato so se Mahavarao in njegova ekipa (2009) odločili, da gliceril triacetat dajeta dvema bolnikoma s Canavalovo boleznijo, da bi dvignili raven acetata in videli, če je to povečano tudi ravni aspartoacilaze.

Bolniki so dobro prenašali spojino, čeprav niso našli nobenih kliničnih izboljšav. Trenutno izvajajo teste z dajanjem večje količine glicerol triacetata.

Študije z živalmi

Eden od načinov za ustvarjanje živalskih modelov, ki predstavljajo bolezen, je ustvarjanje živali knock-out. Te živali, ponavadi miši, so gensko spremenjene, da odstranijo ali spremenijo gen, ki se spremeni v bolezni. V tem primeru je modificiran gen gen ASPA.

Živalski modeli služijo za boljše razumevanje bolezni, preučevanje njegove biološke korelacije in preverjanje učinkovitosti novih zdravil.

Matalon et al. (2003) uporabljali miši knock-out za preverjanje učinkovitosti genskega zdravljenja z AAV2 kot vektorja. Ugotovili so, da so se izboljšale mielinske ovojnice, vendar le v nekaterih delih, ne pa v celih možganih.

Skupina Surendran v sodelovanju s korporacijo Genzyme (2004) je testirala zdravljenje s presaditvijo matičnih celic. Ugotovili so, da so bili proizvedeni novi oligodendrociti, vendar ne dovolj, da bi obnovili vse mielinske ovojnice.

Druga skupina je poskusila terapijo, ki je vključevala zamenjavo encimov aspartoaciclasa, ki niso dobro delovali z novimi, ki so bili injicirani v peritoneum miši. knock-out.

Kratkoročni rezultati so pokazali, da so encimi uspeli preiti krvno-možgansko pregrado (dosegli svoj cilj) in so lahko znatno zmanjšali ravni NAA v možganih. Čeprav so ti rezultati obetavni, je treba izvesti longitudinalno študijo za preverjanje dolgoročnih učinkov (Zano et al., 2011)..

Diagnoza

Prvi znaki, ki opozarjajo zdravnike, da nekaj ni v redu, so fiziki, zlasti hipotonija in makrocefalija.

Običajno, če se ti znaki opažajo, se običajno na otroku opravi študija nevroznanja slik, da se preveri, ali kaže znake levkodistrofije, kot je manjša gostota bele snovi. Omeniti je treba, da je ta test manj učinkovit pri otrocih s Canavanovo boleznijo, ki se pojavi v srednjem otroštvu ali mladostništvu.

Ko se dokaže, da otrok trpi levkodistrofijo, se opravijo bolj specifični testi, da se izključijo druge bolezni, med katerimi so:

  • Preverite ravni NAA z:
    • Analiza urina.
    • Analiza plodovnice (če otrok še ni rojen).
  • Preverite aktivnost aspartoaciclasse encimov skozi:
    • Kulture kožnih celic za preverjanje ravni fibroblastov (čeprav je ta test nezanesljiv).
    • Ravni tega encima v belih krvnih celicah in trombocitih.
    • Amniociti (fetalne celice), če otrok še ni rojen.

Zadnji korak za potrditev bolezni bi bila izvedba genetske študije na naslednji način:

  1. Preverjeno je, ali so prisotne nekatere patogene variante gena ASPA (najbolj znane so p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter in p.Ala305Glu)..
  2. Če je prisotna samo ena od teh različic, se izvede analiza zaporedja.
  3. Če je v analizi zaporedja najdena samo ena varianta ali nobena, se izvede analiza podvajanja in brisanja.

Reference

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litijev citrat zmanjša prekomerno intracerebralno N-acetil aspartat v Canavanovi bolezni. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Prenos gena aspartoacilaze v centralni živčni sistem sesalcev s terapevtskimi posledicami za Canavanovo bolezen. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Gliceril triacetat za Canavanovo bolezen: preskušanje pri majhnih odmerkih pri dojenčkih in ocena višjega odmerka za toksičnost pri modelu tremorja. J Podeduj Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-povezan virus, posredovan z aspartoacilaznim virusom, se prenese v možgane miši za izločanje za kanavansko bolezen. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova bolezen. V R. Pagon, M. Adam in H. Ardinger, GeneReviews (Internetna stran). Seattle: Univerza v Washingtonu.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imunski odzivi na AAV v študiji I. faze za Canavanovo bolezen. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
  8. Nacionalni inštitut za zdravje, NIH. (21. junij 2016). Canavanova bolezen. Pridobljeno iz domenskega priročnika Genetika.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Mišji nevralni predhodniki diferencirajo v oligodendrocite v možganskem modelu mišice Canavan . Brain Res Dev Brain Res., 2004, 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Sprememba aspartoacilaze za morebitno uporabo pri encimski nadomestni terapiji za zdravljenje bolezni Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.