Simptomi, vzroki in zdravljenje bolezni Tay-Sachs

The Tay-Sachsova bolezen Gre za patologijo genetskega dedovanja, ki prizadene osrednji živčni sistem. Znan tudi kot gangliosidoza GM2, je posledica pomanjkanja esencialnega encima, imenovanega beta-heksosaminidaza A.

Ta encim je odgovoren za razgradnjo in odstranjevanje strupenih odpadkov, ki nastanejo zaradi možganske aktivnosti. V odsotnosti encima se ostanki kopičijo v obliki gangliozidov in povzročajo poslabšanje centralnega živčnega sistema..

Škoda, ki jo povzroča Tay-Sachsova bolezen na nevronih, je nepovratna in večinoma prizadene možgane in hrbtenjačo. Nevronov poslabšanje povzroči progresivne nevrološke motnje.

Simptomi so ponavadi značilni za drhtanje roke, govorne okvare, šibkost mišic in izgubo ravnotežja.

Poleg tega so drugi tipični znaki gluhost, izguba vidne sposobnosti, epileptični napadi, zastoj rasti, razdražljivost, apatija in duševna zaostalost.

Trenutno ni zdravljenja za zdravljenje bolezni. Ljudje, ki trpijo zaradi tega, običajno umrejo med 4 in 5 let po diagnozi. Zdravilo Tay-Sachs je eden glavnih izzivov sedanjih znanstvenih raziskav.

Značilnosti bolezni Tay-Sachs

Tay-Sachsova bolezen je zajeta v Glangliosidosis GM2. To so skupine lizosomskih bolezni, pri katerih se kopiči gagliozidov GM2, ki se ne presnavljajo..

Razloge, zakaj se ne presnavljajo, je lahko posledica pomanjkanja encimov, imenovanih heksosaminidaza A in heksosaminidaza B. Ali zaradi pomanjkanja aktivirajočega proteina GM2.

Trenutno so bile opisane tri mutacije v treh različnih genih, ki lahko tvorijo GM2 glangliozidozo: Tay-Sachsova bolezen, Sandhoffova bolezen in pomanjkanje GM2 aktivatorja..

Patologije lizomalnega depozita spadajo v skupino kongenitalnih presnovnih bolezni, od katerih je znanih okoli 70 bolezni. Za vse te spremembe je značilna pomanjkanje vitalnega encima.

Vsi ne vplivajo na možgane, vendar mnogi to počnejo. To je primer Tay-Sachsa, ki je opredeljen kot gagliozidoza GM2, ki jo povzroča pomanjkanje heksosaminidaze A.

Pomanjkanje tega encima se proizvaja z mutacijami v alfa podenoti navedenega encima. Zato se Tay-Sachs šteje za genetsko patologijo.

Simptomi

Tay-Sachsova bolezen predstavlja vrsto pogostih simptomov, ki se pojavljajo v vseh primerih. Vendar se simptomatologija lahko pri vsakem bolniku manifestira na različne načine.

Variabilnost sprejete klinične oblike je odvisna predvsem od mutacije, podedovane iz patologije. Podobno je napredovanje bolezni neposredno povezano s količino heksosaminidaze, ki jo ima prizadeta oseba Tay-Sachsa..

Čim nižja je količina heksosaminidaze, tem večja je kopičenje gangliozidoze in s tem večja poškodba možganov in predstavljeni simptomi. V odgovor na ta merila so bile postavljene tri klinične oblike Tay-Sachsa.

Otrok Tay-Sachs

Ta različica bolezni, znana tudi kot Tay-Sachs zgodnjega ali akutnega dojenčka, je klasična oblika patologije. Prav tako je tudi najbolj agresiven in osupljiv.

Otroci, ki jih prizadene Tay-Sachs, običajno nimajo heksosaminidaze, zato se uničenje možganov začne v zelo zgodnjih fazah. Najpogostejša je, da se začne že med nosečnostjo.

Ob rojstvu otrok predstavlja zdravo stanje brez kakršne koli simptomatologije. Toda med tremi in šestimi meseci življenja se začnejo pojavljati prve manifestacije.

Takrat je konotiran kot normalni razvoj upočasni in pojavijo se težave z vidom. Zlasti se zmanjša stik z očmi in vidni fokus.

Večji občutek sluha, ki povzroča pretiran odziv na določene slušne dražljaje (hiperakuzija) je še eden glavnih simptomov v teh fazah.

Prav tako je še en patognomonski simptom bolezni rdeča barva v makuli, ki je blizu optičnega živca. Ta manifestacija je običajno eden od glavnih znakov, ki omogočajo diagnozo, saj se lahko odkrije s preprostim oftalmološkim pregledom..

Sčasoma se izguba psihomotoričnih sposobnosti postopoma povečuje. Zmanjša se tudi mišični tonus (hipotonija), ki povzroči splošno šibkost.

Nato otrok postane nezmožen za zvijanje, plazenje, sedenje in zgrabitev predmetov. Tako kot se pojavi tudi nezmožnost požiranja in zapleti pri dihanju, spastičnosti in togosti okončin.

Na splošno je pri starosti 2 let otrok že imel spastično tetraplegijo, epileptične napade in ponavljajoče se napade. Mobilnost mišic, vid in večina duševnih sposobnosti so popolnoma izgubljene.

V večini primerov je opazno povečanje velikosti lobanje in velike poškodbe živčnega sistema. Smrtnost te klinične oblike bolezni Tay-Sachs se običajno pojavi med 2 in 4 leti življenja.

Mladoletni Tay-Sachs

V nasprotju z otrokom Tay-Sachsom se prizadeti mladiči Tay-Sachs ne rodijo s popolno odsotnostjo heksosaminidaze. V tem primeru imajo dojenčki običajno nizko proizvodnjo tega encima, ki se razpade v prvih letih življenja.

Na ta način je simptomatologija navadno nekoliko poznejša in ponavadi ne kaže manifestacij do približno 2-5 let življenja. Vendar pa obstajajo nekatere spore pri določanju starosti nastopa te klinične oblike Tay-Sachsa.

Nekateri avtorji predpostavljajo, da se začne med prvim in desetim letom življenja, drugi pa med 2 in 18 leti. Kljub temu, da je razvoj simptomov običajno zakasnjen, se v zelo redkih primerih pojavijo po adolescenci.

Predstavljena simptomatologija je zelo podobna tisti, ki smo jo komentirali o dojenčku Tay-Sachsu. Toda razvoj je lahko počasnejši, zlasti v primerih, ko se manifestacije pojavijo po petih letih življenja.

Preživetje te klinične oblike je prav tako bolj spremenljivo. Večina prizadetih ljudi običajno umre med 2 in 4 leti po diagnozi bolezni. Vendar pa je v nekaterih primerih mogoče premagati prvo in celo drugo desetletje življenja.

Tay-Sachas pozno

Tay-Sachsova bolezen je lahko tudi odrasla. V teh primerih sta lahko predstavljena simptomatologija in starost nastopa zelo različni.

Na splošno se pojavijo prvi simptomi med adolescenco, ki kažejo disartrijo, ataksijo, tremorje in hipotonijo. Krči in mišični krči so prav tako pogosti simptomi v zgodnjih fazah.

V vsakem primeru se lahko pojavijo različni simptomi, vendar se pri vseh pojavlja šibkost v proksimalnih mišicah. Težave sedenja, vstajanja iz postelje ali izgube ravnotežja so običajno značilne manifestacije.

Depresivne epizode, psihotični izbruhi in druge psihološke spremembe se pojavijo v 30% primerov poznega Tay-Sachsa. Starost smrti te klinične oblike bolezni je lahko zelo spremenljiva, vendar redko presega četrto desetletje življenja.

Diagnoza

Za diagnosticiranje bolezni Tay-Sachs je treba analizirati ravni heksosaminidaze. Na ta način vrednotenje manifestirane simptomatologije ni dovolj za njegovo diagnozo, potrebna je biokemična analiza.

Pri dojenčkih Tay-Sachs, dojenčki kažejo odsotnost heksosaminidaze, pri juvenilnih in poznih Tay-Sachsih pa so v krvi prisotne zelo nizke ravni tega encima..

V tem smislu je genetska analiza za potrditev bolezni in identifikacija mutacij v genu HEX-A, ki povzroča pomanjkanje heksosaminidaze, zelo uporabno orodje za diagnozo patologije..

Nosilci patologije, progenitorji, lahko končno izvedejo analizo za merjenje ravni heksosaminidaze v krvi. Ta zadnji test se običajno priporoča za razširitev na družinsko skupino in najdejo druge možne Tay-Sachsove prevoznike.

Vzroki

Vzrok te patologije je mutacija gena, gena HEX-A. Ta gen najdemo na dolgi roki kromosoma 15, mutacija pa povzroči Tay-Sachsovo bolezen.

Gen HEX-A vsebuje navodila za ustvarjanje zelo pomembnega dela encima beta-heksosaminidaze A. Če je gen HEX-A mutiran, ta encim ne nastane..

Heksosaminidaza A se nahaja v lismasah, strukturah, ki se nahajajo znotraj celic. Glavna naloga encima je razgraditi strupene snovi nevronov.

Natančneje, beta-heksosaminidaza A je odgovorna za razgradnjo maščobne snovi, imenovane gangliozidozid GM2. Ko telo ne more proizvajati tega encima (zaradi genetske mutacije), se v možganskih nevronih kopiči toksinov. To dejstvo povzroči progresivno uničenje nevronov in pojav Tay-Sachsovih simptomov.

Prenos te patologije poteka po vzorcu avtosomno recesivnega dedovanja. Zato je za razvoj patologije potrebno, da sta oba starša nosilca kopije genske mutacije. Če je le eden, otrok ne bo razvil Tay-Sachsa.

Prenašalci bolezni imajo lahko nekoliko nižjo proizvodnjo heksosaminidaze kot običajno, vendar simptomov ni. Podobno, če sta oba starša nosilca, ima otrok 3 možnosti:

1. Če nobeden od staršev ne posreduje genetske mutacije, se bo otrok rodil zdrav in verjetno ne bo razvil Tay-Sachsa.

2. Če samo eden od staršev prenaša genetsko mutacijo na otroka, otrok ne bo razvil bolezni, ampak bo nosilec. Kot tvoji starši.

3. Če oba starša prenašata mutirani gen na otroka, bo otrok prizadel Tay-Sachs. Glede na mutacije, ki ste jih podedovali, lahko predstavite nekatere od kliničnih variant. Toda prej ali slej se bo razvil Tay-Sachs.

Razširjenost

Poreklo Tay-Sachsa najdemo v populaciji judovskega porekla Ashkenzi. Njegov izvor se odziva na mutacijo gena Hex-A, ki je zelo razširjen v tej etnični skupini.

Tako je razširjenost Tay-Sachs-a tudi mnogo višja med potomci Ashkenzi-jevskega izvora. To pomeni, da je ta patologija še posebej razširjena v srednji Evropi in vzhodni Evropi.

Natančneje, ocenjuje se, da bi bila razširjenost Tay-Sachsa med to populacijo 27%.

Kar se tiče ostalih etničnih skupin, se lahko razvije tudi Tay-Sachs, vendar je njegova razširjenost bistveno nižja.

Danes se ocenjuje, da bo Tay-Sachs prizadel 1 od 360.000 ljudi in da bo eden od 250 prenašalcev patologije..

Zdravljenje

Trenutno ni nobenega zdravljenja za zdravljenje te patologije ali bolezni, povezanih s Tay-Sachsom. Dejstvo, da prizadeti otroci danes nimajo upanja za življenje.

Nedvomno je zdravljenje te patologije eden glavnih izzivov znanosti, ki vedno bolj spodbuja raziskave, usmerjene v doseganje zdravil, ki lahko zdravijo Tay-Sachs.

Pravzaprav bi bilo zdravilo za to patologijo tudi zdravilo za več kot 70 bolezni liozomske usedline. Najbolj znani in razširjeni so Parkinsonova, Alzheimerjeva ali multipla skleroza.

Danes ljudje, ki jih je prizadel Tay-Sachs, prejemajo le terapije in paliativno oskrbo. Te so običajno pogoste pri drugih degenerativnih ali živčno-mišičnih boleznih.

Zgodnja stimulacija, fizioterapija, delovna terapija, govorna terapija, terapija požiranja, dihalna fizioterapija, hidroterapija ali glasbena stimulacija so najpogosteje uporabljeni načini zdravljenja..

Vendar pa ti posegi izboljšajo le dobro počutje osebe, ki jo prizadene Tay-Sachs, in upočasni pojav simptomov, vendar ne dovolijo, da se bolezen pozdravi..

Po drugi strani se zdravila, kot so baklofen in levetiracetam, valprojska kislina ali benzodiazepini, uporabljajo za boj proti simptomom bolezni, kot so otrdelost mišic, spastičnost in napadi mišic.. 

Reference

1. Cachon-Gonzalez MB, Wang SZ, Lynch A, Ziegler R, Cheng SH, Cox TM. Učinkovito gensko zdravljenje v avtentičnem modelu bolezni, povezanih s Tay-Sachs-om. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 10373-8.

2. Gravel R, Kaback M, Proia R, Sandhoff K, Suzuki K, Gm2 Gangliozidi. V: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (uredniki) Metabolne in molekularne baze podedovane bolezni 8. McGraw Hill 2001; pp3827-76.

3. López Marín, Laura; González Gutiérrez-Solana. Luis "Napredek pri zdravljenju lizosomalnih bolezni v otroštvu". AEEECM, Mayo Editions S.A., 2011.

4. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molekularna patofiziologija pri Tay-Sachsovih in Sandhoffovih boleznih, kar je pokazalo profiliranje genske ekspresije. Hum Mol Genet 2002; 11: 1343-50.