struktura p53 (proteina), funkcije, celični ciklus in bolezni



p53 beljakovina, ki spodbuja apoptozo in deluje kot senzor celičnega stresa kot odziv na hiperproliferativne signale, poškodbe DNA, hipoksijo, skrajšanje telomerov in drugih.

Njegov gen je bil najprej opisan kot onkogen, povezan z različnimi vrstami raka. Zdaj je znano, da ima sposobnost zatiranja tumorjev, vendar je tudi bistvena za preživetje celic, vključno z rakavimi celicami.

Ima sposobnost ustaviti celični cikel, omogočiti celici, da se prilagodi in preživeti patološko poškodbo, ali v primeru nepopravljive škode, lahko sproži samomor celic z apoptozo ali "staranjem", ki ustavi delitev celic..

Protein p53 lahko uravnava različne celične procese pozitivno ali negativno, pri čemer ohranja homeostazo pod standardnimi pogoji.

Katalogiziran kot transkripcijski faktor, p53 deluje tako, da regulira transkripcijo gena, ki kodira ciklin-odvisno kinazo p21, odgovorno za regulacijo vnosa celičnega cikla..

V normalnih pogojih imajo celice nizko raven p53, ker je to, preden se aktivira, v interakciji z beljakovino MDM2, ki deluje kot ubikvitin ligaza, ki jo označuje za razgradnjo v proteosomih..

Na splošno stres, ki ga povzroča poškodba DNA, povzroči povečanje fosforilacije p53, kar zmanjša vezavo proteina MDM2. To vodi do povečanja koncentracije p53, kar mu omogoča, da deluje kot transkripcijski faktor.

P53 se veže na DNA, da izvaja svojo funkcijo kot transkripcijski faktor, zavira ali spodbuja transkripcijo genov. Vsa DNA mesta, na katera se protein veže, se nahajajo v 5 'območju konsenznih sekvenc.

Indeks

  • 1 Struktura
  • 2 Funkcije
  • 3 Celični ciklus
  • 4 Bolezni
    • 4.1 Li-Fraumeni sindrom
  • 5 Reference

Struktura

Strukturo proteina p53 lahko razdelimo v 3 regije:

(1) amino terminal, ki ima regijo transkripcijske aktivacije; nahaja se 4 od 6 znanih fosforilacijskih mest za regulacijo proteina.

(2) Osrednja regija, ki vsebuje bloke visoko ohranjenih zaporedij, kjer se nahaja večina onkogenih mutacij.

Ta regija je potrebna za specifično vezavo p53 na DNA zaporedja in ugotovljeno je bilo, da v njem obstajajo tudi vezavna mesta za kovinske ione, za katere se zdi, da vzdržujejo konformacijske ureditve proteina.

(3) karboksilni konec, ki vsebuje oligomerizacijske in jedrne lokalizacijske sekvence; na tej skrajnosti sta dve drugi mesti fosforilacije. To področje so znanstveniki opisali kot najbolj zapleteno p53.

Karboksilni konec p53 vsebuje regijo, ki negativno uravnava specifično sposobnost vezave p53 na DNA.

Znotraj p53 proteina obstaja pet področij, ki se ohranijo od dvoživk do primatov; enega na terminalu amino terminala in ostalih štirih v osrednji regiji.

Funkcije

Poročali sta o dveh možnih funkcijah za protein p53; prvi v spodbujanju diferenciacije celic in drugi kot genetska kontrolna točka za zaustavitev celičnega cikla kot odgovor na škodo, povzročeno DNA.

Protein p53 inducira v limfocitih B diferenciacijo zgodnjih stopenj do naprednih stopenj, sodeluje pri urejanju glavnega kompleksa histokompatibilnosti.

p53 najdemo v visokih koncentracijah v semiških tubulih testisov, zlasti v tistih celicah v mehosu pachitena, ko se celična transkripcija ustavi.

V jajčnih celicah in zgodnjih zarodkih. \ T Xenopus Iaevis Obstajajo tudi visoke koncentracije beljakovin p53, kar kaže, da bi lahko igral ključno vlogo pri zgodnjem razvoju zarodkov.

Eksperimenti z gensko spremenjenimi mišmi, za katere je bil izbrisan gen p53, kažejo, da njegova ekspresija ni bistvena za zgodnje faze embriogeneze, vendar ima pomembno vlogo pri razvoju glodalcev..

P53 se aktivira z poškodbo DNK, ki jo povzroča visoko obsevanje z UV svetlobo, ionizirajočim sevanjem, mitomicinom C, etopozidom, z uvajanjem restrikcijskih encimov DNA v celična jedra in celo s transfekcijo DNA in situ.

Celični ciklus

Če se poškodba DNA ne popravi pred replikativno sintezo ali mitozo, se lahko razmnožujejo mutagene lezije. p53 ima temeljno vlogo kot detektor poškodb v genomu in varuh G1 faze v celičnem ciklusu.

Protein p53 nadzoruje napredovanje celičnega cikla predvsem z aktivacijo 3 genov: AT, p53 in GADD45. To je del poti signalne transdukcije, ki povzroči ustavitev celičnega cikla po poškodbi DNA.

Protein p53 stimulira tudi transkripcijo gena p21, ki se veže na kompleks G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk in ciklin D in zavira njihove aktivnosti, kar povzroči hipofosforilacijo pRb (proteina retinoblastoma). ) in s tem aretacijo celičnega ciklusa.

Protein p53 sodeluje pri indukciji transkripcije p21Waf1, kar povzroči zaustavitev celičnega ciklusa v G1. Prav tako lahko prispeva k zaustavitvi cikla v G2, tako da inducira transkripcijo GADD45, p21, 14-3-3 in z zaviranjem transkripcije ciklina B.

Biokemične poti, ki sodelujejo pri zaustavitvi G2 faze celičnega cikla, regulira CdC2, ki ima štiri transkripcijske cilje: p53, GADD45, p21 in 14-3-3.

Vstop v mitozo prav tako regulira p53, ker ta protein negativno uravnava izražanje cikla B1 gena in Cdc2 gena. Zveza obeh je potrebna za vstop v mitozo, verjame se, da se to zgodi, da se zagotovi, da celice ne izognejo začetni blokadi.

Drug mehanizem, odvisen od p53, je vezava med p21 in jedrskim antigenom proliferirajočih celic (PCNA), ki je glavna komplementarna podenota replikativne DNA polimeraze, ki je potrebna za sintezo in popravilo DNA.

Bolezni

Beljakovina p53 je bila med drugim uvrščena med "varuha genoma", "smrti smrti", "dobrega policaja, slabega policista", "akrobata tumorogeneze", saj izpolnjuje pomembne funkcije tako pri patologijah kot pri raku.

Rakovne celice so običajno spremenjene in njihovo preživetje in proliferacija sta odvisni od sprememb v p53-kontroliranih poteh.

Najpogostejše spremembe, opažene pri človeških tumorjih, najdemo v DNA vezavni domeni p53, ki prekine njeno sposobnost, da deluje kot faktor transkripcije..

Molekularne in imunohistokemične analize bolnikov z rakom dojk so pokazale odklonilno kopičenje proteina p53 v citoplazmi tumorskih celic, daleč od njihove normalne lokacije (jedra), kar kaže na neko vrsto funkcionalne / konformacijske inaktivacije beljakovin.

Nenormalno kopičenje proteinskega regulatorja proteina MD3 je opaženo pri večini tumorjev, zlasti sarkomov.

Virusni protein E6, izražen s HPV, se specifično veže na protein p53 in povzroči njegovo razgradnjo.

Za raziskovalce ostanek p53 ostaja paradigma, saj večina točkovnih mutacij vodi v sintezo stabilnega, vendar "neaktivnega" proteina v jedru tumorskih celic..

Li-Fraumeni sindrom

Kot smo že omenili, ima protein p53 ključno vlogo pri razvoju več vrst raka, družine bolnikov z Li-Fraumeni sindromom pa imajo predispozicijo za mnoge od njih..

Li-Fraumeni sindrom je bil prvič opisan leta 1969. Gre za dedno genetsko bolezen, katere osnovni mehanizem je povezan z različnimi mutacijami na genu p53, ki sčasoma povzročijo različne vrste raka pri ljudeh..

Sprva so mislili, da so te mutacije odgovorne za kostne tumorje in sarkome mehkega tkiva, kot tudi za predmenopavzalni karcinom dojke, možganske tumorje, neokortikalne karcinome in levkemije; vsi bolniki različnih starosti, od mladoletnikov do odraslih.

Trenutno so številne študije pokazale, da so te mutacije tudi vzrok za melanome, tumorje želodca in pljuč, karcinomov trebušne slinavke, med drugim.

Reference

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoks p53: Kaj, Kako in zakaj? Cold Spring Harbour Perspectives v medicini, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Aretacija celičnega cikla in apoptotična funkcija p53 v iniciaciji in napredovanju tumorja. Cold Spring Harbour Perspectives v medicini, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 let raziskovanja p53 (1. izd.). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). P53 divjega tipa je determinanta kontrolne točke celičnega cikla po obsevanju. Natl. Acad. Sci., 89(Avgust), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Prepletanje epigenetskih sprememb in proteina p53 v izvornih celicah. Geni in razvoj, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Pot p53. Journal of Pathology, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 tumor supresorski protein: pregled sestankov. Geni in razvoj, 7, 529-534.
  8. Varley, J.M. (2003). Mutacije Germline TP53 in Li-Fraumeni sindrom. Človeška mutacija, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R. in Brown, K.A. (2015). p53: Zaščita pred rastjo tumorja preko učinkov na celični cikel in apoptozo. Raziskave raka, 75(23), 5001-5007.