Globosidna struktura, biosinteza, funkcije in patologije

The globidozidi so tipi sfingolipidov, ki spadajo v heterogeno družino glikosfingolipidov in so značilni po svoji strukturi polarna skupina, sestavljena iz kompleksnih glikanov, vezanih na ceramidni skelet z B-glikozidno vezjo.

Uvrščamo jih v "balonsko" serijo glikozfingolipidov s prisotnostjo osrednje strukture splošne oblike Galα4Galβ4GlcβCer in na splošno njihovo nomenklaturo temeljijo na številu in vrsti sladkih ostankov polarnih glav..

Za razliko od drugih sfingolipidov so globosidi normalne sestavine celičnih membran ne-živčnih sistemskih organov mnogih sesalcev. Na primer ledvice, črevo, pljuča, nadledvične žleze in eritrociti.

Tako kot vsi membranski lipidi imajo globidi pomembne strukturne funkcije pri tvorbi in urejanju lipidnih dvoslojev..

Vendar pa vloga globoze, za razliko od svojih kislih ali fosforiliranih protiteles, ni povezana z nastajanjem signalnih molekul, temveč z njihovo udeležbo kot del glikokonjugatov v plazemski membrani..

Indeks

• 1 Struktura
• 2 Biosinteza
  • 2.1 Dodajanje zahtevnosti
• 3 Lokacija
• 4 Funkcije
• 5 Povezane patologije
  • 5.1 Fabryjeva bolezen
  • 5.2 Sandhoffova bolezen
• 6 Reference

Struktura

Imajo nekaj strukturnih in funkcionalnih podobnosti z drugimi člani skupine glikozfingolipidov: cerebrozidi, gangliozidi in sulfatidi; med njimi je sestava glavnega okostja in stranski produkti njegove presnove.

Vendar se globosidi razlikujejo od kislih glikozfingolipidov (kot so gangliozidi) glede na naboj polarnih skupin ogljikovih hidratov, ker so električno nevtralni pri fiziološkem pH, kar ima močne posledice za njihove funkcije kot del zunajceličnega matriksa..

Te polarne glave imajo običajno več kot dve molekuli sladkorja, med katerimi so pogosto D-glukoza, D-galaktoza in N-acetil-D-galaktozamin in v manjši meri fucoza in N-acetilglukozamin.

Kot pri drugih sfingolipidih so globosidi lahko zelo različne molekule, bodisi ob upoštevanju večkratnih kombinacij maščobnih kislin, vezanih na sfingozinski skelet, bodisi možnih variacij oligosaharidnih verig hidrofilnega dela..

Biosinteza

Pot se začne s sintezo ceramida v endoplazmatskem retikulumu (ER). Najprej se oblikuje skening skinozina s kondenzacijo L-serina in palmitoil-CoA.

Ceramid se kasneje generira z delovanjem encimov s ceramidnimi sintazami, ki kondenzirajo drugo molekulo maščobne kisline-CoA s sfingozinskim skeletom v ogljiku položaja 2.

Tudi v ER lahko proizvedene ceramide modificiramo z dodatkom galaktoznega ostanka, da tvori galakto ceramide (GalCer), ali pa jih lahko prenesemo v Golgijev kompleks ali z delovanjem ceramidnih prenosnih proteinov (CERT). ) ali s pomočjo vezikularnega transporta.

V kompleksu Golgi se keramidi lahko glikozilirajo za proizvodnjo gluko ceramidov (GlcCer).

Dodajanje kompleksnosti

GlcCer se proizvaja na citosolnem obrazu zgodnjih Golgijev. Nato ga lahko prenesemo na luminalno stran kompleksa in nato glikoziliramo s specifičnimi glikozidaznimi encimi, ki ustvarjajo bolj kompleksne glikosfingolipide..

Skupne predhodne sestavine vseh glikozfingolipidov so sintetizirane v Golgijevem kompleksu z delovanjem glikoziltransferaz iz GalCerja ali GlcCerja.

Ti encimi prenašajo specifične ogljikove hidrate iz ustreznih nukleotidnih sladkorjev: UDP-glukoza, UDP-galaktoza, CMP-sialična kislina itd..

Ko GlcCer preide skozi vesoljski prometni sistem Golgi, je galaktoziliran, da nastane laktozilceramid (LacCer). LacCer je tocka, iz katere se sintetizirajo prekurzorji drugih glikofosfolipidov, to je molekula, ki ji kasneje dodajamo bolj nevtralne polarne sladkorje. Te reakcije katalizirajo specifične sintaze globidozida.

Lokacija

Ti lipidi se nahajajo predvsem v človeških tkivih. Podobno kot veliko glikofosfolipidov so globusi obogatene na zunanji strani plazemske membrane mnogih celic.

Še posebej so pomembni za človeške eritrocite, kjer predstavljajo glavni tip glikolipida na celični površini.

Poleg tega so, kot je navedeno zgoraj, del glikokonjugatov plazemskih membran mnogih ne-živčnih organov, predvsem ledvic..

Funkcije

Funkcije globosidov doslej še niso bile v celoti pojasnjene, vendar je znano, da nekatere vrste povečujejo proliferacijo in gibljivost celic, v nasprotju z zaviranjem teh dogodkov, ki jih povzročajo nekateri gangliozidi..

Glikozilirani tetra globosid, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), deluje na mestu občutljivega prepoznavanja strukturnih motenj eritrocitov med procesom celične adhezije.

Nedavne študije so pokazale, da je Gb4 vključen v aktivacijo beljakovin ERK v celičnih linijah karcinoma, kar bi lahko pomenilo njihovo sodelovanje pri začetku tumorja. Ti proteini spadajo v signalno kaskado mitogensko aktiviranih protein kinaz (MAPK), ki so sestavljeni iz elementov Raf, MEK in ERK..

O njeni udeležbi so poročali kot o receptorjih za nekatere bakterijske toksine iz družine Shiga, natančneje globus Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), znan tudi kot CD77, izražen v nezrelih celicah B; tudi kot receptorji za faktor adhezije HIV (gp120) in zdi se, da vplivajo na določene vrste raka in drugih bolezni.

Sorodne patologije

Pri ljudeh obstajajo številne vrste lipidoze. Globosidi in njihove presnovne poti so povezane predvsem z dvema boleznima: Fabryjevo boleznijo in Sandhoffovo boleznijo.

Fabryjeva bolezen

Nanaša se na dedno sistemsko motnjo, povezano s spolom, prvič opaženo pri bolnikih z več vijoličnimi madeži v popkovni regiji. Vpliva na organe, kot so ledvice, srce, oči, okončine, del prebavil in živčnega sistema.

Je produkt presnovne okvare encima ceramida triheksosidaze, ki je odgovoren za hidrolizo triheksosiceramida, posrednika katabolizma globidov in gangliozidov, ki povzroča kopičenje teh glikolipidov v tkivih..

Sandhoffova bolezen

Ta patologija je bila prvotno opisana kot različica Tay-Sachsove bolezni, povezana z metabolizmom gangliozidov, vendar to predstavlja tudi kopičenje globidov v notranjih organih. Gre za dedno motnjo z avtosomnimi recesivnimi vzorci, ki postopoma uničujejo nevrone in hrbtenjačo.

To je povezano z odsotnostjo A in B oblik encima β-N-acetil heksosaminidaza zaradi mutacij v genu HEXB. Ti encimi so odgovorni za enega od stopenj razgradnje nekaterih glikofosfolipidov.

Reference

1. Bieberich, E. (2004). Integracija presnove glikofosfolipidov in odločitev o celični usodi pri raku in matičnih celicah: Pregled in hipoteze. Glycoconjugate Journal, 21, 315-327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Encimska napaka v Fabryjevi bolezni. New England Journal of Medicine, 276(21), 1163-1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., in Russo, D. (2013). Glikozfingolipidi: sinteza in funkcije. Revija FEBS, 280, 6338-6353.
4. Eto, Y., & Suzuki, K. (1971). Spineglikolipidi možganov v levkodistrofiji Krabbovih globokih celic. Journal of Neurochemistry, I(1966).
5. Jones, D.H., Lingwood, C.A., Barber, K.R. & Grant, C.W.M. (1997). Globosid kot membranski receptor: upoštevanje oligosaharidne komunikacije s hidrofobnim področjem †. Biokemija, 31(97), 8539-8547.
6. Merrill, A. H. (2011). Sfingolipidne in glikozfingolipidne presnovne poti v dobi sfingolipidomikov. Kemijske ocene, 111(10), 6387-6422.
7.  Park, S., Kwak, C., Shayman, J.A., & Hoe, J. (2012). Globoside spodbuja aktivacijo ERK z interakcijo z receptorjem epidermalnega rastnega faktorja. Biochimica et Biophysica Acta, 1820(7), 1141-1148.
8.  ZDA Oddelek za zdravje in socialne storitve (2008). Genetics Home Reference Sandhoffova bolezen. Vzpostavljeno iz www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). Nova različica Sandhoffove bolezni. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., in Ogiu, T. (1981). Sandhoffova bolezen. Acta Pathol. Jpn, 31(3), 503-512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polarni lipidi v kozmetiki: najnovejši trendi pri ekstrakciji, ločevanju, analizi in glavnih aplikacijah. Phytochem Rev, 7, 1-32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktura glavnega globosida človeških eritrocitov. Journal of Biochemistry, 52(3).