Sfingolipidne značilnosti, funkcije, skupine, sinteza in presnova



The sfingolipidov Predstavljajo eno od treh glavnih družin lipidov, ki so prisotni v bioloških membranah. Kot glicerofosfolipidi in steroli so to amfipatske molekule z hidrofilno polarno regijo in hidrofobno apolarno regijo..

Najprej jih je leta 1884 opisal Johann L. W. Thudichum, ki je opisal tri sfingolipide (sfingomyelin, cerebrozide in cerebrosulfatid), ki spadajo v tri različne znane razrede: fosfosfingolipidi, nevtralni glikofingolipidi in kisli.

Za razliko od glicerofosfolipidov, sfingolipidi niso zgrajeni na molekuli glicerol-3-fosfata kot glavnega okostja, ampak so spojine, ki izhajajo iz sfingozina, aminoalkohola z dolgo verigo ogljikovodikov, ki je povezan z amidno vezjo..

Kar zadeva kompleksnost in raznolikost, je znanih vsaj 5 različnih tipov baz za sfingolipide pri sesalcih. Te baze se lahko kombinirajo z več kot 20 vrstami različnih maščobnih kislin, z različnimi dolžinami in stopnjami nasičenosti, poleg večkratnih variacij v polarnih skupinah, ki jih je mogoče dati.

Biološke membrane imajo približno 20% sfingolipidov. Te imajo v celicah raznolike in pomembne funkcije, od strukturne do signalne transdukcije in nadzora različnih procesov celične komunikacije.

Porazdelitev teh molekul se spreminja glede na funkcijo organelov, kjer so, toda običajno je koncentracija sfingolipidov veliko večja v zunanji monosloji plazemske membrane glede na notranji monosloj in druge oddelke..

Pri ljudeh obstaja vsaj 60 vrst sfingolipidov. Mnogi med njimi so pomembne komponente membran živčnih celic, medtem ko druge igrajo pomembne strukturne vloge ali sodelujejo pri prenosu signala, prepoznavanju, diferenciaciji celic, patogenezi, programirani smrti celic..

Indeks

  • 1 Struktura
  • 2 Značilnosti
  • 3 Funkcije
    • 3.1 - Strukturne funkcije
    • 3.2 - Funkcije signalizacije
    • 3.3 -As receptorje v membrani
  • 4 Skupine sfingolipidov
    • 4.1 Sphingomyelini
    • 4.2 Nevtralni glikolipidi ali glikosfingolipidi (brez obremenitve)
    • 4.3 Gangliozidi ali kisli glikosfingolipidi
  • 5 Sinteza
    • 5.1 Sinteza ceramidnega okostja
    • 5.2 Nastanek specifičnih sfingolipidov
  • 6 Presnova
    • 6.1 Uredba
  • 7 Reference

Estrukturo

Vsi sfingolipidi so izpeljani iz L-serina, ki je kondenziran z dolgo verigo maščobne kisline, da tvori sfingoidno bazo, znano tudi kot baza z dolgo verigo (LCB)..

Najpogostejše baze so sfinganin in sfingozin, ki se med seboj razlikujejo le v prisotnosti trans dvojne vezi med ogljikoma 4 in 5 maščobne kisline sfingozina..

Ogljiki 1, 2 in 3 sfingozina so strukturno analogni glicerolnim ogljikom glicerofosfolipidov. Ko je maščobna kislina vezana na ogljik 2 sfingozina z amidnimi vezmi, nastane ceramid, ki je molekula, ki je zelo podobna diacilglicerolu in predstavlja najpreprostejši sfingolipid..

Dolgo verižne maščobne kisline, ki tvorijo hidrofobne regije teh lipidov, so lahko zelo različne. Dolžine variirajo od 14 do 22 ogljikovih atomov, ki imajo lahko različne stopnje nasičenja, običajno med ogljiki 4 in 5.

Na položajih 4 ali 6 lahko imajo hidroksilne skupine in dvojne vezi v drugih položajih ali celo veje kot metilne skupine.

Funkcije

Verige maščobnih kislin, ki jih povezujejo amidne vezi s ceramidi, so običajno nasičene in ponavadi daljše od tistih, ki jih najdemo v glicerofosfolipidih, kar se zdi ključno za biološko aktivnost teh.

Posebna značilnost sfingolipidnega okostja je, da ima lahko pozitivno neto naboj pri nevtralnem pH, redko med lipidnimi molekulami.

Vendar je pKa amino skupine nizka glede na enostaven amin, med 7 in 8, tako da del molekule ni napolnjen pri fiziološkem pH, kar bi lahko pojasnilo "prosto" gibanje teh med dvosloji..

Tradicionalna razvrstitev sfingolipidov izhaja iz večkratnih modifikacij, ki jih lahko opravi ceramidna molekula, zlasti glede na substitucije polarnih skupin glave..

Funkcije

Sfingolipidi so bistveni pri živalih, rastlinah in glivah, kot tudi pri nekaterih prokariontskih organizmih in virusih..

-Strukturne funkcije

Sfingolipidi modulirajo fizikalne lastnosti membran, vključno z njihovo fluidnostjo, debelino in ukrivljenostjo. Moduliranje teh lastnosti jim daje tudi neposreden vpliv na prostorsko organizacijo membranskih proteinov.

V lipidnih "splavih"

V bioloških membranah je mogoče zaznati dinamične domene z manjšo fluidnostjo, ki jo tvorijo molekule holesterola in sfingolipidi, imenovani lipidni splavi..

Te strukture se pojavljajo naravno in so tesno povezane z integralnimi beljakovinami, celičnimi površinskimi receptorji in signalizacijskimi beljakovinami, transporterji in drugimi proteini s sidri glikozilfosfatidilinozitola (GPI)..

-Funkcije signalizacije

Imajo funkcije kot signalne molekule, ki delujejo kot drugi kurirji ali kot izločeni ligandi za receptorje na celični površini.

Kot sekundarni kurirji lahko sodelujejo pri uravnavanju homeostaze kalcija, rasti celic, tumorigeneze in supresije apoptoze. Poleg tega je aktivnost mnogih integralnih in perifernih membranskih proteinov odvisna od njihove povezanosti s sfingolipidi.

Veliko medceličnih in celičnih interakcij z okoljem je odvisno od izpostavljenosti različnih polarnih skupin sfingolipidov zunanji strani plazemske membrane.

Vezava glikosfingolipidov in lektinov je ključna za povezavo mielina z aksoni, adhezijo nevtrofilcev v endotelij itd..

Stranski produkti presnove

Najpomembnejši signalni sfingolipidi so dolge verižne baze ali sfingozini in ceramidi, kot tudi njihovi fosforilirani derivati, kot je sfingozin 1-fosfat..

Produkti metabolizma mnogih sfingolipidov aktivirajo ali inhibirajo številne nižje cilje (proteinske kinaze, fosfoproteine, fosfataze in druge), ki nadzorujejo kompleksno celično vedenje, kot je rast, diferenciacija in apoptoza.

-Kot receptorji v membrani

Nekateri patogeni uporabljajo glikozfingolipide kot receptorje za posredovanje njihovega vstopa v gostiteljske celice ali za zagotavljanje virulentnih dejavnikov..

Dokazano je bilo, da sfingolipidi sodelujejo v več celičnih dogodkih, kot so izločanje, endocitoza, kemotaksija, nevrotransmisija, angiogeneza in vnetje..

Vključeni so tudi v preporod, zato vplivajo na internalizacijo receptorjev, urejanje, gibanje in fuzijo sekretornih veziklov kot odziv na različne dražljaje..

Sfingolipidne skupine

Obstajajo trije podrazredi sfingolipidov, ki so vsi pridobljeni iz ceramida in se med seboj razlikujejo s polarnimi skupinami, in sicer: sfingomyelini, glikolipidi in gangliozidi..

Sphingomyelini

Ti vsebujejo fosfoholin ali fosfoetanolamin kot polarno glavno skupino, zato so skupaj z glicerofosfolipidi razvrščeni kot fosfolipidi. Seveda spominjajo na fosfatidilholine v tridimenzionalni strukturi in v splošnih lastnostih, ker na polarnih glavah nimajo nobenega naboja..

Prisotni so v plazemskih membranah živalskih celic in so še posebej bogati z mielinom, plaščem, ki obdaja in izolira aksone nekaterih nevronov..

Glukolipidi ali nevtralni glikosfingolipidi (brez obremenitve)

Najdemo jih predvsem na zunanji površini plazemske membrane in imajo eno ali več sladkorjev kot polarno glavno skupino, neposredno vezano na hidroksil ogljika 1 ceramidnega dela. Ne posedujejo fosfatnih skupin. Ker pri pH 7 nimajo nobenega naboja, se imenujejo nevtralni glikolipidi.

Cerebrosidi imajo eno samo molekulo sladkorja, vezano na ceramid. Tiste, ki vsebujejo galaktozo, najdemo v plazemskih membranah ne-živčnih tkivnih celic. Globosidi so glikosfingolipidi z dvema ali več sladkorji, običajno D-glukozo, D-galaktoza ali N-acetil-D-galaktozamin.

Gangliozidi ali kisli glikosfingolipidi

To so najbolj kompleksni sfingolipidi. Imajo oligosaharide kot polarno glavno skupino in enega ali več terminalnih ostankov N-acetilmuramske kisline, imenovane tudi sialična kislina. Sialična kislina zagotavlja gangliozide z negativnim nabojem pri pH 7, kar jih loči od nevtralnih glikofosfolipidov..

Nomenklatura tega razreda sfingolipidov je odvisna od količine ostankov sialne kisline v oligosaharidnem delu polarne glave..

Sinteza

Bazična molekula dolge verige ali sfingozin se sintetizira v endoplazmatskem retikulumu (ER), dodajanje polarne skupine v glavo teh lipidov pa se pojavi kasneje v Golgijevem kompleksu. Pri sesalcih lahko pride do sinteze sfingolipidov tudi v mitohondrijih.

Po končani sintezi v Golgijevem kompleksu se sfingolipidi prenašajo v druge celične kompartmente preko mehanizmov, ki jih posredujejo vezikli.

Biosinteza sfingolipidov je sestavljena iz treh temeljnih dogodkov: sinteze dolgotrajnih baz, biosinteze ceramidov z vezavo maščobne kisline preko amidne vezi in končno s tvorbo kompleksnih sfingolipidov s pomočjo združevanja polarnih skupin v ogljiku 1 sfingoidne baze.

Poleg sinteze de novo se lahko sfingolipidi tvorijo tudi z zamenjavo ali recikliranjem dolgoročnih baz in ceramidov, ki lahko napajajo sfingolipidni bazen..

Sinteza ceramidnega okostja

Biosinteza ceramida, sfingolipidnega okostja, se začne z dekarboksilativno kondenzacijo molekule palmitoil-CoA in L-serina. Reakcijo katalizira heterodimerna serin palmitoil transferaza (SPT), odvisna od piridoksal fosfata in je produkt 3-keto dihidrosfingozin.

Ta encim zavirajo β-halo-L-alanini in L-cikloserini. V kvasu ga kodirajo dva gena, pri sesalcih pa trije geni za ta encim. Aktivno mesto se nahaja na citoplazmatski strani endoplazmatskega retikuluma.

Vloga tega prvega encima je ohranjena v vseh preučevanih organizmih. Vendar pa obstajajo nekatere razlike med taksoni, ki se nanašajo na subcelično lokacijo encima: bakterija je citoplazmatična, kvasovke, rastline in živali je v endoplazmatskem retikulumu..

3-ketoesfinganin se nato zmanjša z NADPH-odvisno 3-ketoesfinganin reduktazo, da se proizvede sphinganin. Dihidroceramid sintaza (sfinganin N-acil transferaza) nato acetilira sfinanin, da nastane dihidroceramid. Ceramid je nato tvorjen z dihidroceramidom desaturazo / reduktazo, ki vstavi dvojno transvezo na položaju 4-5.

Pri sesalcih obstajajo številne izoforme ceramidnih sintaz, ki vežejo določeno verigo maščobnih kislin na dolge verige. Zato so ceramidne sintaze in drugi encimi, elongaze, glavni vir raznolikosti maščobnih kislin v sfingolipidih..

Nastanek specifičnih sfingolipidov

Sphingomyelin se sintetizira s prenosom fosfoholina iz fosfatidilholina v ceramid, ki sprosti diacilglicerol. Reakcija veže signalne poti sfingolipidov in glicerofosfolipidov.

Ceramidni fosfoetanolamin se sintetizira iz fosfatidiletanolamina in ceramida v reakciji, ki je analogna sintezi sfingomyelina, in ko se oblikuje, se lahko metilira v sfingomyelin. Inositol fosfatni ceramidi nastanejo s transesterifikacijo iz fosfatidilinozitola.

Glikosfingolipidi so modificirani predvsem v Golgijevem kompleksu, kjer specifični glikoziltransferazni encimi sodelujejo pri dodajanju oligosaharidnih verig v hidrofilni regiji ceramidnega skeleta..

Presnova

Razgradnjo sfingolipidov izvajajo encimi glukohidrolaze in sfingomilinaze, ki so odgovorni za odstranitev modifikacij polarnih skupin. Po drugi strani pa keramidaze regenerirajo dolge verige iz ceramidov.

Gangliozidi se razgradijo z nizom lizosomskih encimov, ki katalizirajo postopno izločanje sladkornih enot, s čimer se proizvede ceramid.

Druga pot degradacije je internalizacija sfingolipidov v endocitnih veziklih, ki so poslani nazaj v plazemsko membrano ali transportirani v lizosome, kjer se razgradijo s specifičnimi kislinskimi hidrolizami..

Vseh dolgih verižnih baz se ne reciklira, endoplazmatski retikulum ima pot do končne degradacije teh. Ta mehanizem razgradnje je sestavljen iz fosforilacije namesto acilacije LCB, kar povzroči signalne molekule, ki so lahko topni substrati za lizne encime, ki režejo LCBs-fosfat za tvorbo acil aldehidov in fosfoetanolamina..

Uredbe

Presnova teh lipidov je regulirana na več ravneh, eden od njih je encim, odgovoren za sintezo, njene post-translacijske modifikacije in alosterične mehanizme teh.

Nekateri regulativni mehanizmi so specifični za celice, bodisi da nadzorujejo trenutek razvoja celic, v katerem so nastali, ali kot odziv na specifične signale.

Reference

  1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktivni sfingolipidi: presnova in delovanje. Journal of Lipid Research, 50, 19.
  2. Breslow, D. K. (2013). Sfingolipidna homeostaza v endoplazmatskem retikulumu in onstran. Perspektive Cold Spring Harbour v biologiji, 5 (4), a013326.
  3. Futerman, A. H., in Hannun, Y. A. (2004). Kompleksno življenje enostavnih sfingolipidov. Poročila EMBO, 5 (8), 777-782.
  4. Harrison, P.J., Dunn, T., in Campopiano, D.J. (2018). Biosinteza sfingolipidov pri človeku in mikrobih. Poročila o naravnih proizvodih, 35 (9), 921-954.
  5. Lahiri, S., in Futerman, A. H. (2007). Presnova in delovanje sfingolipidov in glikosfingolipidov. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
  6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. izd.). Freeman, W. H. & Company.
  7. Luckey, M. (2008). Strukturna biologija membran: z biokemičnimi in biofizičnimi temelji. Cambridge University Press. Pridobljeno s strani www.cambridge.org/9780521856553
  8. Merrill, A. H. (2011). Sfingolipidne in glikozfingolipidne presnovne poti v dobi sfingolipidomikov. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
  9. Nelson, D.L., & Cox, M.M. (2009). Lehningerjeva načela biokemije. Omega izdaje (5. izd.).
  10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biokemija lipidov, lipoproteinov in membran. In New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4th ed.). Elsevier.