Beta amiloidno poreklo, struktura in toksičnost



Amiloidna beta (AB) ali amiloid beta peptid (ABP) je ime za peptide 39-43 aminokislin in med 4-6 kDa molekulske mase, ki je produkt presnove amiloidnega prekurzorskega proteina (APP), kadar se predeluje z amiloidogeno potjo.

Izraz amiloid (vrsta škroba) se nanaša na usedline tega proteina, ki so podobne škrobnim granulam, ki jih prvič opazimo v rastlinskih rezervnih tkivih. Trenutno je izraz povezan s peptidi in beljakovinami, ki prevzemajo posebno morfologijo vlaken v živčnem sistemu.

ABP ustreza transmembranskemu C-terminalnemu segmentu APP proteina. Gen, ki kodira APP, se nahaja na kromosomu 21 in je podvržen alternativnemu spajanju, kar ima za posledico več izooblik beljakovin.

Različne variante ali izoforme so izražene v celotnem organizmu. Prevladujoča možganska izooblika je tista, ki nima inhibitorne domene serinskih proteaz.

Majhne količine PBL igrajo pomembno vlogo pri razvoju nevronov in regulaciji holinergičnega prenosa, ki je ključnega pomena za centralni živčni sistem. Njena številčnost je odvisna od ravnotežja med sintezo in razgradnjo, ki je encimsko nadzorovana.

Pomemben del patofizioloških označevalcev prirojene in pozne Alzheimerjeve bolezni je povezan s PBL, zlasti z nastankom senilnih plakov zaradi njihovega prekomernega odlaganja v nevronskih celicah, nastajanja fibrilarnih zapletov ali zapletov in sinaptične degeneracije..

Indeks

  • 1 Izvor
  • 2 Struktura
  • 3 Strupenost
  • 4 Reference

Izvor

PBL izvira iz encimskega cepitve prekurzorskega proteina APP, ki se izraža na visokih ravneh v možganih in se hitro presnavlja na kompleksen način..

Ta beljakovina spada v družino transmembranskih glikoproteinov tipa 1 in njena funkcija očitno deluje kot vezikularni receptor za motor Kinesin I protein, prav tako je vključen v regulacijo sinaps, nevronskega transporta in izvoza železovih ionskih celic..

APP protein je sintetiziran v endoplazmatskem retikulumu, glikoziliran in poslan v Golgijev kompleks za nadaljnje pakiranje v transportne vezikle, ki ga dovajajo v plazemsko membrano.

Ima eno transmembransko domeno, dolg N-terminalni konec in majhen intracelularni C-terminalni del. Obdeluje se encimsko na dva različna načina: neamiloidogena in amiloidogena pot.

Na ne-amiloidogeni poti se APP protein izreže s sekreti α- in y-membran, ki izrežejo topen segment in transmembranski fragment, ki sprosti C-terminalni del, ki je verjetno razgrajen v lizosomih. Rečeno je, da je ne-amiloidogen, saj nobeden od kosov ne povzroči celotnega peptida ABP.

Amiloidogena pot pa po drugi strani vključuje tudi zaporedno delovanje β-sekretaze BACE1 in kompleksa y-sekretaze, ki sta tudi celostna membranska proteina.

Cepitev, inducirana z a-sekretazo, sprosti proteinski fragment, znan kot sAPPα iz celične površine, tako da ostane segment z manj kot 100 aminokislinami iz C-terminalnega konca vstavljen v membrano.

Ta membranski del se reže z β-sekretazo, katere produkt lahko večkrat obdelamo z kompleksom y-sekretaze, ki izvira iz fragmentov različnih dolžin (od 43 do 51 aminokislin)..

Različni peptidi imajo različne funkcije: nekatere se lahko prenesejo v jedro, pri čemer imajo vlogo genetske regulacije; drugi se zdi, da sodelujejo pri transportu holesterola skozi membrano, medtem ko drugi sodelujejo pri nastajanju plakov ali aglomeratov, ki so strupeni za nevronsko aktivnost..

Struktura

Primarna aminokislinska sekvenca peptida AB je bila odkrita leta 1984, ko so proučevali sestavine amiloidnih plakov pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo..

Ker lahko kompleks y-sekretaze povzroči razmnoževanje v segmentih, ki jih sprosti β-sekretaza, obstaja raznolikost molekul ABP. Ker njihove strukture ni mogoče kristalizirati s skupnimi metodami, velja, da spadajo v razred lastno nestrukturiranih beljakovin..

Modeli, ki izhajajo iz študij z uporabo jedrskih magnetnih resonanc (NMR), so pokazali, da imajo številni peptidi AB sekundarno strukturo v obliki a-vijačnice, ki se lahko razvije v bolj kompaktne oblike, odvisno od medija, kjer se nahaja..

Ker ima okoli 25% površine teh molekul močan hidrofobni značaj, je običajno opaziti pol-stabilne kodre, ki vodijo do β-zloženih konformacij, ki imajo ključno vlogo pri agregacijskih stanjih teh peptidov..

Strupenost

Nevrotoksični učinki teh proteinov so povezani tako z topnimi oblikami kot z netopnimi agregati. Oligomerizacija se pojavi znotraj celic in večji konglomerati so najpomembnejši elementi pri nastanku senilnih plakov in nevrofibrilarnih zapletov, pomembnih markerjev nevropatologije, kot je Alzheimerjeva bolezen..

Mutacije v genih APP, kot tudi v genih, ki kodirajo sekretaze, ki sodelujejo pri njihovi obdelavi, lahko povzročijo množične usedline peptida AB, ki povzročajo različne amiloidopatije, med njimi amiloidopatija nizozemskega jezika..

Poudarjena je bila udeležba PBL pri sproščanju mediatorjev vnetnega odziva in prostih radikalov, ki imajo škodljive učinke na centralni živčni sistem, tako da sprožijo kaskade celične smrti. Povzroča tudi nevronsko zaraščanje, inducira oksidativni stres in pospešuje aktivacijo glialnih celic.

Nekatere oblike peptida AB povzročajo tvorbo dušikove kisline in pretiran vstop kalcijevih ionov v celice s povečanjem izražanja ryanodin receptorjev v nevronih, ki se končno konča s celično smrtjo.

Njegovo kopičenje v možganskih krvnih žilah je znano kot cerebroamiloidna angiopatija in je značilno, da povzroča vazokonstrikcijo in izgubo žilnega tona..

Tako v visokih koncentracijah poleg nevrotoksičnosti kopičenje ABP zmanjša pretok krvi v možganski strukturi in pospeši okvaro nevronov..

Ker je ABP prekurzorski protein kodiran na kromosomu 21, so bolniki z Downovim sindromom (ki imajo trisomijo na tem kromosomu), če dosežejo napredujočo starost, bolj nagnjeni k boleznim, povezanim z AB peptidom..

Reference

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Strukturne razlike med amiloidnimi beta oligomeri. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., in Collin, F. (2018). Oksidativni stres in amiloid beta peptid pri Alzheimerjevi bolezni. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amiloid beta: Struktura, biologija in strukturno zasnovan terapevtski razvoj. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Celična patologija, povezana z B-amiloidnimi depoziti pri osebah, ki niso stare demence. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE in nevrotoksičnost peptida amiloid-beta pri Alzheimerjevi bolezni. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amiloidni beta peptid: kemična perspektiva vloga pri Alzheimerjevi bolezni in fibrilizaciji. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerjeva bolezen: Hipoteza o amiloidni kaskadi. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloid beta peptid, TAU protein in Alzheimerjeva bolezen. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., in Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: ključni dejavnik pri Alzheimerjevi bolezni. Medicinska načela in praksa, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Čiščenje možganskih amiloidnih pajčevin. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funkcija beta-amiloida pri transportu holesterola: vodi do nevrotoksičnosti. Journal FASEB, 16 (12), 1677-1679.