Značilnosti barbituratov, mehanizem delovanja in učinki



The barbiturati so niz zdravil, ki izvirajo iz barbiturne kisline. Ta zdravila delujejo na centralni živčni sistem kot pomirjevala in so sposobna ustvariti široko paleto možganskih učinkov.

Dejansko lahko delovanje barbituratov na osrednji živčni sistem vodi od blage sedacije do popolne anestezije. Učinek je odvisen predvsem od odmerka zaužitega zdravila.

Čeprav je glavno delovanje barbituratov sedacija, se ta zdravila uporabljajo tudi kot anksiolitiki, hipnotiki in antikonvulzivi, ker lahko takšne učinke izvajajo na ravni možganov..

Prav tako so za barbiturate značilni analgetski učinki izvora na telo, čeprav so takšni učinki ponavadi šibki in nestalna, zato se običajno ne uporabljajo za terapevtske namene anestezije..

Trenutno obstajajo vidne polemike o vlogi barbituratov kot psihoterapevtskih zdravil. Te snovi imajo velik potencial za zasvojenost, tako fizične kot psihološke, in ustvarjajo veliko število stranskih učinkov.

V zadnjih nekaj letih so bili barbiturati izločeni iz zdravljenja stanj, kot so anksioznost in nespečnost zaradi benzodiazepinov, saj so slednji varnejša zdravila z višjo stopnjo učinkovitosti..

V tem članku bomo pregledali glavne značilnosti barbituratov. Pojasnjuje mehanizem delovanja, učinke, ki jih povzročajo na možganski ravni, in mehanizme toksičnosti teh zdravil.

Značilnosti barbituratov

Barbiturati so družina zdravil, ki izvirajo iz barbiturne kisline, snovi, ki jo je leta 1864 sintetiziral nemški kemik Adolf von Baeyer..

Sinteza barbiturne kisline je bila izvedena s kombinacijo sečnine (proizvoda, pridobljenega iz živalskih odpadkov) in malonske kisline (kisline, pridobljene iz jabolk)..

Skozi mešanico teh dveh snovi smo dobili kislino, ki jo je Baeyer in njegovi sodelavci poimenovali barbiturna kislina.

Prvotno barbiturna kislina ni bila farmakološko učinkovita snov, zato se ni uporabljala kot zdravilo. Vendar pa je po njegovem nastopu veliko kemikov začelo raziskovati široko paleto derivatov barbiturne kisline.

Sprva ni bilo nobene terapevtske vrednosti za derivate barbiturne kisline, dokler sta leta 1903 dva nemška kemika Emil Fischer in Josef von Mering odkrila sedativne lastnosti v snovi. Zaradi tega se je snov začela tržiti pod imenom Veronal.

Trenutno se barbiturati tržijo prek pentotala, ki se uporablja za induciranje anestezije in po imenu fenobarbital kot antikonvulzivno zdravilo..

Oba zdravila se danes v veliki meri ne uporabljata zaradi visoke odvisnosti, ki jo povzročata njihova poraba in omejen obseg koristnih učinkov barbituratov..

Mehanizem delovanja

Barbiturati so maščobo topne snovi, ki se raztopijo v maščobah. Skozi njegovo dajanje v telo snov doseže krvni obtok.

Kot psihoaktivna snov barbiturati potujejo skozi kri v regije možganov. Preprosto prečkajo krvno-možgansko pregrado in vstopijo v specifične regije možganov.

Na cerebralni ravni so za barbiturate značilne večkratne aktivnosti na ciljni celici, to je na nevronih.

Ukrepi glede GABA

Prvič, barbiturati izstopajo, ker se vežejo na gama-aminobutilidni receptor (GABA), glavni možni zaviralni nevrotransmiter možganov. Kadar so povezani s temi receptorji, barbiturati proizvedejo vnos kalcija, ki hiperpolarizira nevron in blokira živčni impulz..

V tem smislu barbiturati delujejo kot nespecifični depresanti centralnega živčnega sistema, ki proizvajajo učinke tako na predsinaptičnem nivoju kot na post-sinaptičnem nivoju..

Trenutno je specifično mesto vezave barbituratov na receptor GABA neznano. Vendar pa je znano, da se razlikuje od benzodiazepinov.

Fluamecenil, konkurenčno zdravilo za antagonist benzodiazepina, nima antagonističnega delovanja proti barbituratom. To dejstvo kaže, da imata obe snovi različna vezna mesta.

Po drugi strani pa so radiološke študije, pri katerih se skupno dajejo GABA in benzodiazepini, označeni z barbiturati, pokazali, da slednje povečujejo vezavo na receptor GABA..

Ta zadnja ocena je pomembna, ko gre za utemeljitev znatnega povečanja toksičnosti, kadar se poraba barbituratov kombinira z drugimi psihoaktivnimi snovmi..

Delovanje na glutamat

Za barbiturate je značilno, da ne delujejo le na receptorje GABA, ampak vplivajo tudi na delovanje glutamata. Natančneje, barbiturati so vezani na glutamatne receptorje AMPA, NMDA in kainatne receptorje.

Vloga glutamata v možganih je antagonistična za vlogo GABA. To pomeni, da namesto zaviranja spodbuja delovanje centralnega živčnega sistema.

V tem primeru barbiturati selektivno antagonizirajo AMPA in kainatne receptorje, zato delujejo tudi kot depresanti z zmanjšanjem vzburljivosti glutamata..

Napetostno odvisni natrijevi kanali prispevajo k depolarizaciji nevrona, da generirajo električne impulze. Dejansko nekatere študije kažejo, da je aktivnost barbituratov povezana s temi kanali, kar povzroča kontrakcije precej nad tistimi, ki veljajo za terapevtske.

Na koncu je treba opozoriti, da barbiturati vplivajo na kanale, ki so odvisni od napetosti in vplivajo na repolarizacijo nevrona. V tem smislu so opazili, da nekateri barbiturati inhibirajo kanale pri zelo visokih koncentracijah, kar povzroča vzbujanje nevrona..

Ta dejavnik o aktivnosti barbituratov lahko pojasni zelo konvulzivni učinek, ki ga povzročajo nekatera od teh zdravil, kot je metoheksitalni.

Farmakološki učinki

Barbiturate karakterizirajo različni farmakološki učinki. Zaradi svojih različnih mehanizmov delovanja te snovi ne izvajajo niti ene aktivnosti na ravni možganov.

Po eni strani so barbiturati antiepileptična zdravila zaradi svojih antikonvulzivnih učinkov, ki ne odražajo nespecifične depresije, ki jo povzročajo v centralnem živčnem sistemu..

Po drugi strani pa čeprav barbiturati nimajo analgetičnega delovanja, povzročajo snovi, ki se lahko uporabljajo kot pomirjevala ali anksiolitiki. Čeprav so za zdravljenje tesnobe nadomestili benzodiazepini, ker so varnejši in učinkovitejši.

V tem smislu so barbiturati zdravila, ki so trenutno indicirana za zdravljenje akutnih napadov zaradi epilepsije, kolere, eklampsije, meningitisa, tetanusa in toksičnih reakcij na lokalne anestetike in strihnin..

Vendar pa se terapevtska ustreznost barbituratov za zdravljenje akutnih napadov ne nanaša na vsa ta zdravila, saj je fenobarbital edini priporočeni barbiturat,.

Po drugi strani pa je treba omeniti, da se danes barbiturati uporabljajo za zdravljenje kapi in kot antikonvulzivno zdravilo pri novorojenčkih, saj so v takih primerih učinkovita zdravila..

V resnici, za razliko od tega, kar se dogaja pri zdravljenju anksioznih motenj, kjer so benzodiazepini pustili barbiturate v neuporabi, je fenobarbital prva izbira med neonatologi za namene antikonvulziva, kar pomeni, da benzodiazepine spuščajo na drugo raven..

Barbiturati v primerjavi z benzodiazepini

Panorama barbituratov kot orodja farmakoterapije se je korenito spremenila zaradi pojava benzodiazepinov.

Preden so se benzodiazepini pojavili kot anksiolitična zdravila, so bili barbiturati glavna zdravila za zdravljenje anksioznosti in motenj spanja..

Vendar pa so stranski učinki, zasvojenost in nevarnost, ki jo povzroča uživanje barbituratov, spodbudili preiskavo novih farmakoloških možnosti za zdravljenje te vrste prizadetosti..

V tem smislu so benzodiakpeine danes veliko varnejša, učinkovitejša in primernejša zdravila za zdravljenje anksioznih motenj. Tudi benzodiazepini se trenutno pogosteje uporabljajo za zdravljenje motenj spanja.

Glavne razlike med obema zdraviloma so naslednje.

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja barbituratov je značilen s povezovanjem z receptorji GABA, s čimer se poveča vnos znotrajceličnega klora in delovanje na glutamat, kar zmanjša njegovo aktivnost..

To dejstvo povzroča sedacijo, evforijo in druge spremembe razpoloženja. Poleg tega nespecifično depresivno delovanje, ki ga povzročajo barbiturati, povzroča respiratorno depresijo in, če se zaužijejo visoki odmerki, lahko povzroči srčnožilno depresijo in smrt..

Mehanizem delovanja benzodiazepinov pa je po drugi strani značilen za specifično vezavo na receptorje GABA, ki ustvarja nadzorovan vstop klora v notranjost nevrona in hiperpolarizacijo ali zaviranje nevronov..

Poraba benzodiazepinov v terapevtskih odmerkih tudi zavira nevrone z neznanimi mehanizmi, ki niso povezani z delovanjem GABA. Glavni učinki teh snovi so sedacija in sprostitev skeletnih mišic.

Prav tako preveliki odmerki benzodiazepinov povzročajo manjši zaviralni učinek na centralni živčni sistem, kar povzroča varnejša zdravila..

Indikacije

Trenutno so barbiturati indicirani le za zdravljenje nekaterih vrst epileptičnih napadov in kot antikonvulzivna zdravila pri novorojenčkih..

Benzodiazepini so zdravila, ki so namenjena za zdravljenje anksioznosti in agitacije, psihosomatskih bolezni in delirij tremens. Prav tako se uporabljajo kot mišični relaksanti, antikonvulzivi in ​​sedativi.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, ki jih povzroča uživanje barbituratov, so običajno veliki in resni. Ta zdravila običajno povzročajo omotico, izgubo zavesti, disartrijo, ataksijo, paradoksno stimulacijo zaradi razpustitve vedenja in depresijo živčnega sistema, dihalne funkcije in kardiovaskularnega sistema..

Nasprotno pa so stranski učinki benzodiazepinov bolj omejeni in lažji. Ta zdravila lahko povzročijo omotico, izgubo zavesti, ataksijo, vedenjsko disinhibicijo in dermatitis.

Toleranca in odvisnost

Poraba barbituratov z lahkoto povzroča toleranco in odvisnost. To pomeni, da telo vedno bolj zahteva večje odmerke, da bi izkusilo želene učinke in posledično zahteva, da poraba snovi deluje pravilno (zasvojenost)..

Odvisnost barbituratov je podobna odvisnosti od kroničnega alkoholizma. Kadar oseba, odvisna od barbituratov, zavira uživanje, ponavadi doživlja odtegnitveni sindrom, za katerega so značilni napadi, hipertermija in blodnje..

Benzodiazepini pa po drugi strani ustvarjajo odvisnost le, če se zaužijejo kronično in v velikih odmerkih. Kot pri barbituratih lahko supresija uporabe benzodiazepina povzroči umik, podoben tistemu pri kroničnem alkoholizmu..

Farmakološke interakcije

Barbiturati vplivajo na več kot 40 zdravil zaradi encimske spremembe, ki jo povzročajo v jetrih. V nasprotju s tem pa benzodiazepini dosežejo le povzetek učinka z alkoholom.

Toksičnost barbituratov

Barbiturati so zdravila, ki so lahko strupena z različnimi mehanizmi. Glavni so:

Odmerjeni odmerek

Glavni toksični faktor barbituratov je v količini porabe. V tem smislu je smrtni odmerek 50 teh zdravil odvisen od trajanja delovanja.

Na primer, v butabarbitalu plazemski odmerek 2–3 g / mL povzroči sedacijo, eden od 25 povzroči spanje in koncentracija nad 30 g / ml lahko povzroči komo..

Prekomerni odmerki katere koli vrste barbiturata povzročijo komo in smrt potrošnika.

Farmakokinetika

Barbiturati so zelo liposolubna zdravila, ki lahko povzročijo kopičenje snovi v maščobnem tkivu. To dejstvo je lahko vir toksičnosti, ko se te rezerve mobilizirajo.

Mehanizem delovanja

S toksikološkega vidika barbiturati povzročajo nevrotoksičnost zaradi povečanega vstopa kalcija v nevron..

Predvideva se, da bi barbiturati lahko delovali v mitohondrijih nevronov, kar bi povzročilo inhibicijo, ki bi povzročila zmanjšanje sinteze ATP..

Interakcija

Končno, barbiturati so encimski induktorji, zato so zdravila, ki povečajo presnovo zdravil, kot so nekateri hormonski antagonisti, antiritis, antibiotiki, antikoagulanti, kumarin, antidepresivi, antipsihotiki, imunosupresivi, kortikosteroidi in estrogeni..

Reference

  1. Asano T, Ogasawara N. Kloridno odvisna stimulacija GABA in vezave benzodiazepinskih receptorjev z barbiturati. Brain Res 1981; 255: 212-216.
  1. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekularno prepoznavanje biološko zanimivih substratov: Sinteza umetnega receptorja za barbiturate, ki uporabljajo šest vodikovih vezi".Journal of American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
  1. Neal, M.J. (Februar 1965) "Hiperalgezično delovanje barbituratov v miših". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170-177.
  1. Nevroznanost za otroke - barbiturate ".Dogodki izvirnika 16. junija 2008. Vzpostavljeno 2008-06-02.
  1. Vesce D. G. Nicholls W. Soine S. Duan et. za C. M. Anderson, B. A. Norquist. Barbiturati inducirajo mitohondrijsko depolarizacijo in okrepijo eksitotoksično nevronsko smrt. časopis za nevroznanost, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
  1. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. in Luini A. (1984) Barbiturati, alkohol in ekscitatorna nevrotransmisija CNS: specifični učinki na kainatne in kviskvalatne sprejemnike. Brain Res., 291, 285-292.