Kinolonski mehanizem delovanja in klasifikacija

The kinoloni so skupina sintetičnih farmakoloških učinkovin z bakteriostatičnim in baktericidnim delovanjem, ki se pogosto uporabljajo pri zdravljenju okužb, tako v humani kot v veterinarski medicini. To je zdravilo, ki je v laboratoriju popolnoma sintetizirano.

To razliko od klasičnih antibiotikov kot penicilin, kjer je celotna molekula (penicilin) ​​ali veliko od tega (polsintetične penicilini), ki ga proizvaja živega bitja (v primeru penicilina, glive). Kinoloni so bili v uporabi od 60. let dvajsetega stoletja in so se razvili skozi desetletja.

V okviru te evolucije so bile v molekularno strukturo uvedene spremembe, ki povečujejo njegovo učinkovitost, povečujejo njeno moč in širijo spekter delovanja..

Kinoloni so bili razdeljeni na več "generacij", od katerih se je vsak razlikoval od prejšnjega s subtilnimi spremembami v svoji strukturi, vendar z velikim vplivom v kliničnih aplikacijah..

Indeks

• 1 Mehanizem delovanja 
  • 1.1 Inhibicija topoizomeraze II 
  • 1.2 Inhibicija topoizomeraze IV 
• 2 Razvrstitev kinolonov
  • 2.1 Kinoloni prve generacije
  • 2.2 Kinoloni druge generacije 
  • 2.3 Kinoloni tretje generacije 
  • 2.4 Kinoloni četrte generacije 
• 3 Reference

Mehanizem delovanja

Kinoloni izvajajo svoje baktericidno delovanje tako, da motijo ​​podvajanje DNA v bakterijskih celicah.

Da so bakterije sposobne preživetja, je potrebno stalno podvajanje DNK, da se omogoči razmnoževanje bakterij. Prav tako je bistveno, da se verige DNK ločijo skoraj nenehno, da se omogoči transkripcija RNK in s tem sinteza različnih spojin, ki so bistvene za življenje bakterije..

Za razliko od evkariontskih celic višjih organizmov, kjer se DNK razvija manj pogosto, v bakterijskih celicah gre za proces, ki se stalno pojavlja; zato je z vmešavanjem v mehanizme, ki regulirajo postopek, mogoče odpraviti viabilnost celic.

Da bi to dosegli, kinoloni medsebojno delujejo z dvema temeljnima encimoma pri replikaciji DNA: topoizomeraza II in topoizomeraza IV.

Zaviranje topoizomeraze II 

Med procesom replikacije DNK se struktura dvojne vijačnice odvija po segmentih. To ustvarja, da se zunaj območja, kjer je molekula ločena, tvorijo "supervalja".

Normalna delovanje topoizomeraze II je "cut" tako DNK pramenov na točki, kjer pozitivne oblike supercoiling, uvajanje segmentov vrsti DNA negativne supercoiling da bi lajšanje stresa na molekularni verigi in pomagali ohraniti svojo topologijo normalno.

Na mestu, kjer so vstavljeni prameni z negativnimi zavoji, deluje ligaza, ki je sposobna povezati oba konca izrezane verige s pomočjo ATP-odvisnega mehanizma..

Prav v tem delu procesa kinoloni izvajajo svoj mehanizem delovanja. Kinolon se vstavi med DNK in ligazno domeno topoizomeraze II, s čimer vzpostavimo molekularne vezi z obema strukturama, ki dobesedno "zaklenejo" encim, ki preprečuje njegovo ponovno povezavo z DNA..

Fragmentacija verige DNA

S tem se DNK veriga, ki mora biti neprekinjena, da bi bila celica sposobna preživeti, začne fragmentirati, tako da celična replikacija, transkripcija DNK in sinteza spojin v celici ni možna, kar na koncu vodi do njegove lize (uničenje).

Vezava na topoizomerazo II je glavni mehanizem delovanja kinolonov na gram-negativne bakterije.

Vendar pa je uvedba kemičnih sprememb v najnovejših generacijah tega zdravila omogočila razvoj molekul z aktivnostjo proti gram pozitivnim bakterijam, čeprav v teh primerih mehanizem delovanja temelji na inhibiciji topoizomeraze IV.. 

Inhibicija topoizomeraze IV 

Tako kot topoizomeraza II je topoizomeraza IV sposobna ločiti in odrezati dvojno vijačnico DNA, vendar v tem primeru ni nobenih segmentov z negativnim curlom..

Topoizomeraze IV je ključnega pomena pri negativnih bakterij za podvajanje celic, saj DNA "bakterij hči" ostane pritrjena na "Mati bakterij", funkcija topoizomerazo IV ločiti dva dela točno na točki, da se omogoči da imata obe celici (prednik in hči) dve natančno enaki kopiji DNA.

Po drugi strani topoizomeraza IV pomaga tudi pri odstranjevanju super zvitkov, ki jih proizvaja ločevanje pramenov DNA, čeprav brez uvedbe pramenov z negativnimi zavoji..

Tako, da zavira delovanje tega encima, ne le kinoloni inhibirajo bakterijsko replikacijo vendar povzroči smrt bakterije, v kateri dolgo veriga DNA nefunkcionalni kopiči, da bi bilo nemogoče, da izpolni svoje življenjske procese.

To je še posebej uporabno proti gram-pozitivnim bakterijam; zato smo naredili intenzivno delo za razvoj molekule, ki bi lahko vplivala na delovanje tega encima, kar je bilo doseženo v tretji in četrti generaciji kinolonov..

Razvrstitev kinolonov

Kinoloni so razdeljeni v dve veliki skupini: nefluorirani kinoloni in fluorokinoloni..

Prva skupina je znana tudi kot kinoloni prve generacije in ima kemijsko strukturo, povezano z nalidiksično kislino, pri čemer je to tip molekule razreda. Od vseh kinolonov so to tisti, ki imajo najbolj omejen spekter delovanja. Trenutno so le redko predpisani.

V drugi skupini so vsi kinoloni, ki imajo atom fluora na položaju 6 ali 7 kinolinskega obroča. Glede na njihov razvoj so uvrščeni med druge, tretje in četrto generacijo kinolonov.

Kinoloni druge generacije imajo širši spekter kot kinoloni prve generacije, vendar so še vedno omejeni na gram-negativne bakterije. 

Kinoloni tretje in četrte generacije so bili oblikovani tako, da vplivajo tudi na gram-pozitivne klice, za katere imajo širši spekter kot njihovi predhodniki..

Spodaj je seznam kinolonov, ki pripadajo vsaki skupini. Na prvem mestu na seznamu je antibiotični tip vsakega razreda, ki je najbolj znan, uporabljen in predpisan. V preostalih položajih so imenovane manj znane molekule skupine.

Kinoloni prve generacije

- Nalidoksična kislina.

- Oksolinska kislina.

- Pipemidska kislina.

- Cinoxacin.

Kinoloni prve generacije se trenutno uporabljajo samo kot urinski antiseptiki, saj njihove koncentracije v serumu ne dosežejo baktericidne ravni; zato imajo pomembno vlogo pri preprečevanju okužb sečil, še posebej, če bodo izvajale instrumentacijske postopke na istem.

Kinoloni druge generacije 

- Ciprofloksacin (morda najbolj razširjen kinolon, zlasti pri zdravljenju okužb sečil).

- Ofloksacin.

Ciprofloksacin in izluksin sta dva glavna predstavnika druge generacije kinolonov z baktericidnim učinkom, tako v urinarnem traktu kot v sistemskem okolju..

Prav tako so del te skupine lomefloksacin, norfloksacinom, pefloksacin in rufloxacinaaunque, vendar se uporabljajo manj pogosto, saj se njihovo delovanje v glavnem omejena na sečilih.

Kinoloni druge generacije poleg delovanja proti gram-negativnim bakterijam učinkujejo tudi proti nekaterim enterobakterijam, stafilokokom in v določeni meri proti Pseudomonas aeruginosa..

Kinoloni tretje generacije 

- Levofloksacin (znano, da je med prvimi kinoloni, ki deluje proti streptokokom in je formalno indiciran pri okužbah dihal).

- Balofloksacin.

- Temafloksacin.

- Paxufloxacin.

V tej skupini antibiotikov je bila izvedena aktivnost proti gram-pozitivnemu, saj je bila žrtvovana aktivnost proti gram-negativnemu.

Četrta generacija kinolonov 

Antibiotik tipa te skupine je moksifloksacin, ki je bila oblikovana z namenom združuje v enotno klasično aktivnost drog proti gram negativne fluorokinolonov prvo in drugo generacijo aktivnost proti gram pozitivnim tretje generacije.

Gatifloksacin, klinafloksacin in prulifloksacin so razvili skupaj z moksifloksacinom; vse to so antibiotiki širokega spektra s sistemsko aktivnostjo proti gram-negativnim, gram-pozitivnim (streptokokom, stafilokokom), atipičnim bakterijam (klamidija, mikoplazma) in celo str. aeruginosa.

Reference

1. Hooper, D. C. (1995). Kinolonski način delovanja. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T.D., & Brighty, K.E. (1996). Fluorokinolonski antibiotiki: SAR, mehanizem delovanja, odpornost in klinični vidiki. Medicinal research Reviews, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mehanizem delovanja kinolonov na DNA girazo Escherichia coli. Antimikrobna sredstva in kemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, D.E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Nova klasifikacija in posodobitev kinolonovih antibiotikov. Ameriški družinski zdravnik, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J.F. (1995). Razvrstitev in razmerje med strukturo in aktivnostjo fluorokinolonov. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinoloni: preteklost, sedanjost in prihodnost. Klinične nalezljive bolezni, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D.P. (2000). Antibakterijski spekter novega des-fluoro (6) kinolona, ​​BMS-284756. Antimikrobna sredstva in kemoterapija, 44 (12), 3351-3356.