Značilnosti, struktura in funkcije domene SH2



The Domena SH2 (Src Homologija 2) je beljakovinska domena, ki je v evoluciji zelo ohranjena in prisotna v več kot 100 različnih beljakovinah, od katerih je najbolj izstopajoč onkoprotein src, vključen v proces prenosa signala znotraj celice..

Funkcija domene je vezava na fosforilirane tirozinske sekvence v belih beljakovinah; ta zveza sproži vrsto signalov, ki uravnavajo izražanje genov. Ta domena je bila najdena tudi v encimu tirozin fosfataze.

Na splošno SH2 domene najdemo skupaj z drugimi domenami, ki so bile povezane s potmi prenosa signala. Ena od najpogostejših interakcij je povezava s SH2 in SH3 domeno, ki se zdi, da je vključena v regulacijo interakcije s prolinsko bogatimi zaporedji..

Proteini lahko vsebujejo eno SH2 domeno ali več kot eno, kot je to v primeru GAP proteina in p85 podenote fosfoinozitol 3-kinaz..

Domena SH2 je farmacevtska industrija široko raziskala, da bi med drugim ustvarila zdravila za boj proti boleznim, kot so rak, alergije, avtoimunske bolezni, astma, AIDS, osteoporoza..

Indeks

  • 1 Značilnosti
  • 2 Struktura
  • 3 Funkcije
  • 4 Razvoj
  • 5 Klinične posledice
    • 5.1 Limfoproliferativno vezano na X
    • 5.2 Agamaglobulinemija, povezana z X kromosomom
    • 5.3 Noonanov sindrom
  • 6 Reference

Funkcije

SH2 domena je sestavljena iz približno 100 aminokislin, povezanih s katalitičnimi domenami. Najbolj očiten primer so tirozinski kinazni encimi, ki so odgovorni za kataliziranje prenosa fosfatne skupine iz ATP na tirozinske aminokislinske ostanke..

Poleg tega so bile poročane domene SH2 v nekatalitskih domenah, kot so crk, grb2 / sem5 in nck.

SH2 domene so prisotne v višjih evkariontih in predlagano je, da se pojavljajo tudi v kvasu. V zvezi z bakterijami, v Escherichia coli opisan je modul, ki spominja na domene SH2.

Protein src je prva odkrita tirozinska kinaza, ki je po mutaciji verjetno vključena v regulacijo kinazne aktivnosti in tudi pri spodbujanju interakcij teh proteinov z drugimi komponentami v celici..

Po odkritju domen v proteinu scr je bila domena SH2 identificirana v velikem številu zelo raznolikih beljakovin, vključno s protein tirozin kinazami in transkripcijskimi dejavniki.

Struktura

Struktura domene SH2 je bila razkrita z uporabo tehnik, kot so rentgenska difrakcija, kristalografija in NMR (jedrska magnetna resonanca), iskanje skupnih vzorcev v sekundarni strukturi proučevanih domen SH2..

Domena SH2 ima pet visoko ohranjenih motivov. Generična domena je sestavljena iz središča β listov z majhnimi sosednjimi deli antiparalelnih β listov, ki jih spremljajo dve α heliki..

Aminokislinski ostanki na eni strani lista in v N terminalni regiji aA so vključeni v koordinacijo vezave peptidov. Vendar pa so ostale značilnosti proteinov precej spremenljive med preučevanimi področji.

V terminalnem delu ogljika najdemo izoleucinski ostanek v tretjem položaju in tvori hidrofobni žep na površini SH2 domene..

Pomembna značilnost je obstoj dveh regij, vsaka s posebno funkcijo. Območje, ki se nahaja med prvo α-vijačnico in β-listom, je mesto prepoznavanja fosfotirozina.

Tudi območje med β-listom in α-vijačnico končnega ogljika tvori območje, odgovorno za interakcijo s končnimi ogljikovimi ostanki fosfotirozina.

Funkcije

Funkcija SH2 domene je prepoznavanje stanja fosforilacije v aminokislinskih ostankih tirozina. Ta pojav je ključnega pomena pri transdukciji signalov, ko receptor v membrani prepozna molekulo, ki se nahaja na zunanji celici, in jo obdeluje v celici..

Signalna transdukcija je izjemno pomemben dogodek v regulaciji, kjer se celica odziva na spremembe v svojem zunajceličnem okolju. Ta proces se zgodi zaradi transdukcije zunanjih signalov, ki jih vsebujejo določeni molekularni kurirji skozi njeno membrano.

Fosforilacija tirozina vodi do zaporedne aktivacije interakcij protein-protein, kar povzroči spremembo izražanja genov ali spremenjenega celičnega odziva.

Beljakovine, ki vsebujejo domene SH2, so vključene v regulativne poti, povezane z bistvenimi celičnimi procesi, kot so preureditev citoskeleta, homeostaza, imunski odzivi in ​​razvoj..

Evolucija

Prisotnost domene SH2 je bila zabeležena v primitivnem enoceličnem organizmu Monosiga brevicollis. Domneva se, da se je to področje razvilo kot invariantna signalna enota s pojavom fosforilacije tirozina.

Špekulira se, da so predniki v domeni služili za usmerjanje kinaz proti substratom. Tako s povečanjem kompleksnosti v organizmih domene SH2 pridobivajo nove funkcije med evolucijo, kot je alosterična regulacija katalitske domene kinaz..

Klinične posledice

Limfoproliferativno vezano na X

Nekatere mutirane SH2 domene so bile opredeljene kot povzročitelji bolezni. Mutacije na domeni SH2 v SAP povzročajo X-povezano limfoproliferativno bolezen, ki povzroča visoko povečanje občutljivosti na določene viruse in tako pride do nekontrolirane proliferacije B celic..

Proliferacija je nastala, ker mutacija domen SH2 povzroča napake v signalnih poteh med celicami B in T, kar vodi do virusnih okužb in nenadzorovane rasti celic B. Ta bolezen ima visoko stopnjo smrtnosti..

Agamaglobulinemija je povezana z X kromosomom

Podobno so mutacije v domeni SH2 Brutonove proteinske kinaze odgovorne za stanje, ki se imenuje agamaglobulinemija.

To stanje je povezano s kromosomom X, za katerega je značilno pomanjkanje celic B in močno zmanjšanje koncentracij imunoglobulina..

Noonanov sindrom

Končno, mutacije v N terminalni regiji domene SH2 v proteinski tirozin fosfatazi 2 so vzrok za Noonan sindrom..

Za to patologijo je značilna predvsem bolezen srca, nizka rast zaradi zmanjšane hitrosti rasti in anomalije obraza in skeletov. Poleg tega stanje lahko povzroči duševno in psihomotorično zaostalost v četrtini preučenih primerov.

Reference

  1. Berg, J. M., Stryer, L., in Tymoczko, J.L. (2007). Biokemija. Obrnil sem se.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., in Knapp, S. (2009). SH2 domene: modulatorji nereceptorske aktivnosti tirozin kinaze. Trenutno mnenje o strukturni biologiji, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (ur.). (2015). Sh domene: struktura, mehanizmi in aplikacije. Springer.
  4. Sawyer, T.K. (1998). Src homologija-2 domene: Struktura, mehanizmi in odkrivanje zdravil. Peptidna znanost, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalne beljakovine. Trenutno mnenje o genetiki in razvoju, 4(1), 25-30.