Caspasa struktura, vrste in funkcije



The kaspaze so efektorski proteini programirane poti celične smrti ali apoptoze. Spadajo v družino visoko ohranjenih cisteinskih odvisnih in aspartatno specifičnih proteaz, iz katerih prihaja njihovo ime.

Uporabljajo ostanek cisteina v njihovem aktivnem mestu kot katalitični nukleofil za razcep proteinskih substratov z ostanki asparaginske kisline v svojih strukturah in ta funkcija je ključna za izvedbo apoptotičnega programa.

Apoptoza je izjemno pomemben dogodek v večceličnih organizmih, saj ima pomembno vlogo pri vzdrževanju homeostaze in celovitosti tkiv..

Vloga kaspaz v apoptozi prispeva k kritičnim procesom homeostaze in popravila, pa tudi k cepitvi strukturnih komponent, ki vodijo v urejeno in sistematično razgradnjo celice, ki umre..

Ti encimi so bili prvič opisani v C. elegans, nato pa so bili povezani geni pri sesalcih, kjer so njihove funkcije vzpostavili z različnimi genetskimi in biokemičnimi pristopi..

Indeks

  • 1 Struktura
    • 1.1 Aktiviranje
  • 2 Vrste
  • 3 Funkcije
    • 3.1 Apoptotične funkcije
    • 3.2 Neapoptične funkcije
    • 3.3 Imunska funkcija
    • 3.4 V celični proliferaciji
    • 3.5 Druge funkcije
  • 4 Reference

Struktura

Vsaka aktivna kaspaza izhaja iz obdelave in samo-združevanja dveh pro-kaspaznih zimogenskih predhodnikov. Ti prekurzorji so tripartitne molekule s "mirujočo" katalitično aktivnostjo in z molekulsko maso med 32 in 55 kDa..

Tri regije so znane kot p20 (velika notranja centralna domena 17-21 kDa in vsebujejo aktivno mesto katalitske podenote), p10 (C-terminalna domena 10-13 kDa, znana tudi kot majhna katalitska podenota) in DD domena (domena smrti, 3-24 kDa, ki se nahaja na N-terminalnem koncu).

V nekaterih pro-kaspazah so domene p20 in p10 ločene z majhnim zaporedjem razmikov. Pro-domene smrti ali DD na N-terminalnem koncu imajo 80-100 ostankov, ki tvorijo strukturne motive naddružine, vključene v transdukcijo apoptotičnih signalov..

DD domena je nato razdeljena na dve poddomeni: efektorsko domeno smrti (DED) in domeno regrutiranja kaspaz (CARD), ki sta nastali z 6-7 amfipatičnimi antiparalelnimi spirali, ki delujejo z drugih proteinov z elektrostatičnimi ali hidrofobnimi interakcijami.

Kaspaze imajo veliko ohranjenih ostankov, ki so odgovorni za splošno vzpostavitev strukture in njene interakcije z ligandi med sestavljanjem in predelavo zimogenov, kot tudi z drugimi regulatornimi proteini..

Pro-kaspasi 8 in 10 imata dve DED domeni, razporejeni v tandemu znotraj njihove pro-domene. Pro-kaspaze 1, 2, 4, 5, 9, 11 in 12 imajo CARD domeno. Obe domeni sta odgovorni za rekrutacijo iniciatorskih kaspaz v indukcijske komplekse smrti ali vnetja.

Aktivacija

Vsaka pro-kaspaza se aktivira z odzivom na specifične signale in s selektivno proteolitično obdelavo v specifičnih ostankih asparaginske kisline. Obdelava se konča z nastajanjem homodimernih proteaz, ki sprožijo apoptotični proces.

Inicializacijske kaspaze aktiviramo z dimerizacijo, medtem ko so efektorji aktivirani s cepitvijo inter-domen. Obstajata dve poti za aktivacijo kaspaz; zunanji in notranji.

Zunanja pot ali pot, ki jo posreduje receptor smrti, vključuje sodelovanje kompleksa za signalizacijo smrti kot aktivatorskega kompleksa za pro-kaspaze-8 in 10.

Intrinzična pot ali pot, ki jo posreduje mitohondrija, uporablja apoptosom kot aktivirni kompleks za pro-kaspazo-9.

Vrste

Sesalci imajo okoli 15 različnih kaspaz, ki prihajajo iz iste genetske družine. Ta naddružina zajema druge poddružine, ki so kategorizirane glede na položaj pro-domen in njihovih funkcij.

Pri sesalcih so znani trije podrazredi kaspaz:

1-Caspasas vnetna ali skupina I: kaspaze z velikimi pro-domenami (Caspasa-1, kaspaza-4, kaspaza-5, kaspaza-12, kaspaza-13 in kaspaza-14), ki imajo temeljno vlogo pri zorenju citokinov in vnetnega odziva.

2-kaspaze, iniciatorji apoptoze ali skupine II: imajo dolgo pro-domeno (več kot 90 aminokislin), ki vsebuje bodisi DED domeno (kaspazo-8 in kaspazo-10) bodisi kaspazno rekrutirno domeno (kaspazo-2). in caspasa-9)

3-efektorske kaspaze ali skupina III: imajo kratke pro-domene (20-30 aminokislin).

Funkcije

Večina funkcij posameznih kaspaz je bila pojasnjena s poskusi genetskega utišanja ali pridobivanja mutantov, pri čemer so bile določene posamezne funkcije..

Apoptotične funkcije

Čeprav obstajajo apoptotične poti, neodvisne od kaspaz, so ti encimi kritični za številne dogodke programirane celične smrti, ki so potrebni za pravilen razvoj večine sistemov večceličnih organizmov..

V apoptotskih procesih so kaspazni iniciatorji kaspaze -2, -8, -9 in -10, med efektorskimi kaspazami pa kaspaze -3, -6 in -7..

Njihove specifične intracelularne tarče vključujejo beljakovine iz jedrske lamine in citoskeleta, katerih razcep spodbuja celično smrt \ t.

Neapoptotične funkcije

Kaspaze ne igrajo le apoptotične vloge v celici, ker je bila aktivacija nekaterih od teh encimov dokazana v odsotnosti procesov celične smrti. Njena neapoptotična vloga vključuje proteolitične in ne-proteolitične funkcije.

Sodelujejo pri proteolitični obdelavi encimov, da bi se izognili razgradnji celic; med njegove cilje spadajo proteini, kot so citokini, kinaze, transkripcijski faktorji in polimeraze.

Te funkcije so možne zahvaljujoč post-translacijski obdelavi pro-kaspaz ali njihovih proteolitičnih tarč, prostorski ločitvi med encimi med celičnimi oddelki ali regulacijo z drugimi efektorskimi proteini navzgor..

Imunska funkcija

Nekatere kaspaze sodelujejo pri obdelavi pomembnih dejavnikov v imunskem sistemu, kot je primer kaspaze-1, ki obdeluje pro-interlevkin-1β, da tvori zreli IL-1β, ki je ključni posrednik za vnetni odgovor..

Caspase-1 je odgovoren tudi za obdelavo drugih interlevkinov, kot so IL-18 in IL-33, ki sodelujejo pri vnetnem odgovoru in prirojenem imunskem odzivu..

V celični proliferaciji

V mnogih pogledih so kaspaze vključene v celično proliferacijo, zlasti limfocite in druge celice imunskega sistema, pri čemer je kaspaza-8 eden od najpomembnejših vključenih encimov..

Zdi se, da ima kaspaza-3 funkcije tudi pri regulaciji celičnega cikla, ker je sposobna obdelati zaviralec ciklin-odvisne kinaze (CDK) p27, ki prispeva k napredovanju indukcije celičnega cikla..

Druge funkcije

Nekatere kaspaze sodelujejo pri napredovanju diferenciacije celic, zlasti celic, ki vstopajo v postmitotično stanje, kar se včasih obravnava kot nepopoln proces apoptoze..

Caspase-3 je ključnega pomena za pravilno diferenciacijo mišičnih celic in druge kaspaze so vključene tudi v diferenciacijo mieloidov, monocitov in eritrocitov..

Reference

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., in Bhat, G. K. (2008). Kaspaze - Posodobitev. Primerjalna biokemija in fiziologija, del B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desetletje kaspaz. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Kaspaze sesalcev: struktura, aktivacija, substrati in funkcije med apoptozo. Letni pregled biokemije, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. izd.). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspaze: morilske proteaze. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G.S. (1998). Lastnosti kaspaz. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.